Durvalumab (MEDI4736) Plus platinabaserad kemoterapi i avancerad LCNEC: en pilotfas II-studie

Inklusionskriterier:

• Avancerat stadium (stadium IV eller stadium III inte kvalificerat för definitiv behandling) LCNEC utan föregående systemisk behandling för avancerad sjukdom

  • Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (minst 1 lesion, ej tidigare bestrålad, som kvalificerar sig som en RECIST 1.1 target lesion (TL) vid baslinjen)
  • ECOG PS≤1
  • Kroppsvikt >30 kg
  • Förväntad livslängd på minst 3 månader

  • Hjärnmetastaser är tillåtna förutsatt att dessa är asymtomatiska eller kliniskt stabila efter operation eller strålbehandling (antingen stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan), och inte kräver kortikosteroidbehandling

    - 10 mg prednison eller motsvarande är tillåtna

  • Normala hematologiska, njur-, lever- och sköldkörtelfunktionsparametrar:

    • Absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3, hemoglobin ≥ 9 g/dL;
    • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min om cisplatinbaserad regim kommer att väljas);
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ALT+ AST-nivåer £ 2,5 × ULN; för patienter med levermetastaser £ 5 × ULN;
  • TSH inom normala gränser, om TSH är onormalt - normalt totalt T3/fritt T3 och fritt T4
  • Kvinnliga patienter med reproduktionspotential (postmenopausala: ≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré eller kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) innan behandlingen påbörjas
  • Alla kvinnliga patienter med reproduktionspotential och manliga patienter med partners i fertil ålder måste gå med på att använda barriärpreventivmedel medan de får studiebehandlingen och i 90 dagar efter avslutad studiebehandling
  • Ålder ≥18
  • Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
  • Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

• Exklusions kriterier:

  • Karcinomatös meningit eller historia av karcinomatös meningit
  • Tidigare behandling med ett anti-PD-1/anti-PD-L1-medel/kemoterapi

• Patienter som tidigare har fått anti-PD-1/anti-PD-L1-medel/platinabaserad kemoterapi som neoadjuvant eller adjuvant behandling med kurativ avsikt för icke-metastaserande sjukdom måste ha upplevt ett sjukdomsfritt intervall på minst 6 månader sedan den senaste administreringen av anti-PD-1/anti-PD-L1-medel/kemoterapi.

  • Patienter som tidigare har fått anti-PD-1/anti-PD-L1-medel:

• Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
• Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie
• Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi; patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts att registrera sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska

• Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag

  • Eventuell olöst toxicitet ≥Grad 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna:

• Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter att ha konsulterat PI

• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter att ha konsulterat PI

  • Strålbehandling till hjärna/lunga inom 1 vecka efter studiebehandling

• Tidigare strålning till andra platser (exklusive hjärna och lungor) kan avslutas när som helst före studiebehandlingen

  • Stor operation inom 4 veckor efter studiebehandling
  • Eventuell samtidig kemoterapi (annat än enligt protokoll), immunkontrollpunktshämmare, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling
  • Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:
• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före studiens behandlingsstart; om de är inskrivna ska patienter inte få levande vaccin under studiebehandlingen och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen

• Kroppsvikt <30 kg

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidos eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, etc,) . Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas på individuell basis efter samråd med PI
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation
• Historik med aktiv primär immunbrist
• AIDS/HIV-positivitet (av historia)
• Aktiv tuberkulos

• Patienter med aktiv hepatit B (HBV, kronisk eller akut; definierad som att de har ett positivt hepatit B ytantigentest (HBsAg) vid screening) eller hepatit C

  • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (HBc) och frånvaro av HBsAg) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade samtidiga tillstånd som utsätter patienten för en oacceptabel risk från deltagande i studien/förvirrar förmågan att tolka studiedata, begränsar överensstämmelse med studiekraven, ökar avsevärt risken för att drabbas av biverkningar, inklusive men inte begränsat till aktiv infektion , symptomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, kronisk diarré, interstitiell lungsjukdom

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studiebehandlingen och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Kontraindikation för CT
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi
• Oförmåga att underteckna formuläret för informerat samtycke
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie mer än 4 veckor sedan senaste studiebehandlingen
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.