Durvalumab (MEDI4736) plus op platina gebaseerde chemotherapie in geavanceerde LCNEC: een pilot-fase II-studie

Inclusiecriteria:

• Gevorderd stadium (stadium IV of stadium III komt niet in aanmerking voor definitieve behandeling) LCNEC zonder voorafgaande systemische behandeling voor gevorderde ziekte

  • Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria (minstens 1 laesie, niet eerder bestraald, die kwalificeert als een RECIST 1.1-doellaesie (TL) bij baseline)
  • ECOG PS≤1
  • Lichaamsgewicht >30kg
  • Levensverwachting van minimaal 3 maanden

  • Hersenmetastasen zijn toegestaan, mits deze asymptomatisch of klinisch stabiel zijn na een operatie of bestraling (ofwel stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen), en geen behandeling met corticosteroïden vereisen

    - 10 mg prednison of equivalent is toegestaan

  • Normale hematologische, nier-, lever- en schildklierfunctieparameters:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3, hemoglobine ≥ 9 g/dl;
    • Creatinineklaring ≥ 40 ml/min (≥ 50 ml/min als een op cisplatine gebaseerd regime wordt gekozen);
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl; ALT+ AST-niveaus £ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen £ 5 × ULN;
  • TSH binnen normale grenzen, als TSH abnormaal is - normaal totaal T3/vrij T3 en vrij T4
  • Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen (postmenopauzaal: ≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe of chirurgisch steriel) moeten een negatieve zwangerschapstest (serum/urine) hebben voordat met de behandeling wordt begonnen
  • Alle vrouwelijke patiënten die zich kunnen voortplanten en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptiemethoden tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling
  • Leeftijd ≥18
  • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
  • Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria:

  • Carcinomateuze meningitis of voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis
  • Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/chemotherapie

• Patiënten die eerder een anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen als neo-adjuvante of adjuvante therapie met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, moeten een ziektevrij interval van ten minste 6 maanden hebben doorgemaakt sinds de laatste toediening van anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/chemotherapie.

  • Patiënten die eerder anti-PD-1/anti-PD-L1-middelen hebben gekregen:

• Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
• Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek
• Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie; patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op geschikte vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn

• Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig

  • Elke onopgeloste toxiciteit ≥Graad 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria:

• Patiënten met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de PI

• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI

  • Bestraling van hersenen/longen binnen 1 week na studiebehandeling

• Voorafgaande bestraling naar andere plaatsen (exclusief hersenen en longen) kan op elk moment voorafgaand aan de studiebehandeling worden voltooid

  • Grote operatie binnen 4 weken na studiebehandeling
  • Elke gelijktijdige chemotherapie (anders dan volgens protocol), immuuncontrolepuntremmers, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker
  • Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; indien ingeschreven, mogen patiënten geen levend vaccin krijgen tijdens de studiebehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling

• Lichaamsgewicht<30 kg

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdose of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]) . Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen op individuele basis worden opgenomen na overleg met PI
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• AIDS/HIV-positiviteit (door geschiedenis)
• Actieve tuberculose

• Patiënten met actieve hepatitis B (HBV, chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening) of hepatitis C

  • Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kern (HBc)-antilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Elk bewijs van een ernstige of ongecontroleerde gelijktijdige aandoening die de patiënt een onaanvaardbaar risico geeft door deelname aan het onderzoek/het vermogen om onderzoeksgegevens te interpreteren in de war brengt, de naleving van de onderzoeksvereisten beperkt, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhoogt, inclusief maar niet beperkt tot actieve infectie , symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, chronische diarree, interstitiële longziekte

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Contra-indicatie voor CT
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie
• Onvermogen om het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie meer dan 4 weken geleden sinds de laatste studiebehandeling
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.