Дурвалумаб (MEDI4736) плюс химиотерапия на основе платины в расширенной LCNEC: пилотное исследование фазы II

Критерии включения:

• Продвинутая стадия (стадия IV или стадия III, не подходящая для окончательного лечения) LCNEC без предварительного системного лечения запущенного заболевания

  • Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1 (как минимум 1 поражение, ранее не облученное, которое квалифицируется как целевое поражение (TL) RECIST 1.1 на исходном уровне)
  • ЭКОГ PS≤1
  • Масса тела >30 кг
  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

  • Метастазы в головной мозг допускаются при условии, что они бессимптомны или клинически стабильны после хирургического вмешательства или лучевой терапии (стереотаксическая лучевая терапия или лучевая терапия всего головного мозга) и не требуют кортикостероидной терапии.

    - Допускается 10 мг преднизона или эквивалента

  • Нормальные гематологические параметры, показатели функции почек, печени и щитовидной железы:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3, тромбоцитов ≥ 100 000/мм3, гемоглобина ≥ 9 г/дл;
    • Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 50 мл/мин, если будет выбран режим на основе цисплатина);
    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл; Уровни АЛТ+АСТ £ 2,5 × ВГН; для больных с метастазами в печень £ 5 × ВГН;
  • ТТГ в пределах нормы, при отклонении от нормы ТТГ - нормальный общий Т3/свободный Т3 и свободный Т4
  • Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом (в постменопаузе: ≥ 12 месяцев неиндуцированной терапии аменореи или хирургически бесплодны) перед началом лечения должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка/моча).
  • Все пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом и пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование методов барьерной контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение 90 дней после его прекращения.
  • Возраст ≥18 лет
  • Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
  • Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Критерий исключения:

  • Карциноматозный менингит или карциноматозный менингит в анамнезе
  • Предшествующее лечение анти-PD-1/анти-PD-L1 агентом/химиотерапией

• Пациенты, которые ранее получали анти-PD-1/анти-PD-L1 агент/химиотерапию на основе платины в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии с целью излечения неметастатического заболевания, должны иметь безрецидивный период не менее 6 месяцев. с момента последнего введения анти-PD-1/анти-PD-L1 агента/химиотерапии.

  • Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1/анти-PD-L1 агент:

• Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
• Все НЯ на фоне предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
• Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии; пациенты с эндокринными НЯ ≤ степени 2 допускаются к включению, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.

• Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

  • Любая неразрешенная токсичность ≥2 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:

• Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с PI.

• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с ИП.

  • Лучевая терапия головного мозга/легких в течение 1 недели исследуемого лечения

• Предварительное облучение других участков (за исключением головного мозга и легких) может быть выполнено в любой момент до начала исследуемого лечения.

  • Серьезная операция в течение 4 недель после исследуемого лечения
  • Любая одновременная химиотерапия (кроме протокола), ингибиторы иммунных контрольных точек, биологическая или гормональная терапия для лечения рака
  • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:
• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до начала исследуемого лечения; если они включены, пациенты не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.

• Масса тела <30 кг

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], системную красную волчанку, саркоидоз или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.]) . Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены на индивидуальной основе после консультации с PI.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
• История активного первичного иммунодефицита
• СПИД / ВИЧ-положительный (по анамнезу)
• Активный туберкулез

• Пациенты с активным гепатитом В (ВГВ, хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге) или гепатитом С

  • Пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту B (HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого сопутствующего состояния, которые подвергают пациента неприемлемому риску участия в исследовании/мешают возможности интерпретировать данные исследования, ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения НЯ, включая, помимо прочего, активную инфекцию. , симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, хроническая диарея, интерстициальное заболевание легких

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Противопоказания к КТ
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Невозможность подписать форму информированного согласия
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в течение периода последующего наблюдения интервенционного исследования более 4 недель с момента последнего исследуемого лечения.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.