Durvalumab (MEDI4736) Plus platinbaseret kemoterapi i avanceret LCNEC: et pilotfase II-studie

Inklusionskriterier:

• Avanceret stadium (stadie IV eller stadium III ikke kvalificeret til endelig behandling) LCNEC uden forudgående systemisk behandling for fremskreden sygdom

  • Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier (mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kvalificeres som en RECIST 1.1 mållæsion (TL) ved baseline)
  • ECOG PS≤1
  • Kropsvægt >30 kg
  • Forventet levetid på mindst 3 måneder

  • Hjernemetastaser er tilladt, forudsat at disse er asymptomatiske eller klinisk stabile efter operation eller strålebehandling (enten stereotaktisk strålebehandling eller strålebehandling af hele hjernen), og ikke kræver kortikosteroidbehandling

    - 10 mg prednison eller tilsvarende er tilladt

  • Normale hæmatologiske, nyre-, lever- og skjoldbruskkirtelfunktionsparametre:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3, hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
    • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min, hvis cisplatin-baseret regime vil blive valgt);
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ALT+ AST niveauer £ 2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser £ 5 × ULN;
  • TSH inden for normale grænser, hvis TSH er unormalt - normal total T3/fri T3 og fri T4
  • Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale (postmenopausalt: ≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré eller kirurgisk sterile) skal have en negativ graviditetstest (serum/urin) før behandlingsstart
  • Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge barrierepræventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesbehandlingen og i 90 dage efter ophør af undersøgelsesbehandlingen
  • Alder ≥18
  • I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
  • Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier:

  • Carcinomatøs meningitis eller historie med carcinomatøs meningitis
  • Forudgående behandling med et anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/kemoterapi

• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/platinbaseret kemoterapi som neo-adjuverende eller adjuverende terapi med helbredende hensigt for ikke-metastatisk sygdom, skal have oplevet et sygdomsfrit interval på mindst 6 måneder siden sidste anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/kemoterapiadministration.

  • Patienter, der tidligere har fået anti-PD-1/anti-PD-L1-middel:

• Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
• Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændig forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse
• Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi; patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at optage, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske

• Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag

  • Enhver uafklaret toksicitet ≥Grade 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:

• Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation af PI

• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation af PI

  • Strålebehandling til hjerne/lunge inden for 1 uge efter undersøgelsesbehandling

• Forudgående stråling til andre steder (undtagen hjerne og lunge) kan afsluttes på et hvilket som helst tidspunkt før studiebehandling

  • Større operation inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling
  • Enhver samtidig kemoterapi (bortset fra pr. protokol), immunkontrolpunkthæmmere, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling
  • Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen; hvis de er optaget, bør patienter ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Kropsvægt <30 kg

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, etc.) . Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes på individuel basis efter konsultation af PI
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• AIDS/HIV-positivitet (efter historie)
• Aktiv tuberkulose

• Patienter med aktiv hepatitis B (HBV, kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening) eller hepatitis C

  • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerne (HBc) antistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret samtidig tilstand, der sætter patienten i en uacceptabel risiko ved deltagelse i undersøgelsen/forvirrer evnen til at fortolke undersøgelsesdata, begrænser overholdelse af undersøgelseskravene, øger risikoen for at pådrage sig AE'er, herunder men ikke begrænset til aktiv infektion , symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, kronisk diarré, interstitiel lungesygdom

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Kontraindikation for CT
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi
• Manglende evne til at underskrive den informerede samtykkeformular
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie mere end 4 uger siden sidste undersøgelsesbehandling
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.