Durvalumab (MEDI4736) plus chimiothérapie à base de platine dans le LCNEC avancé : une étude pilote de phase II

Critère d'intégration:

• Stade avancé (stade IV ou stade III non éligible pour un traitement définitif) LCNEC sans traitement systémique préalable pour une maladie avancée

  • Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 (au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui se qualifie comme lésion cible (TL) RECIST 1.1 au départ)
  • ECOG PS≤1
  • Poids corporel> 30 kg
  • Espérance de vie d'au moins 3 mois

  • Les métastases cérébrales sont autorisées à condition qu'elles soient asymptomatiques ou cliniquement stables après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie (soit radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier), et ne nécessitent pas de corticothérapie

    - 10 mg de prednisone ou équivalent sont autorisés

  • Paramètres normaux des fonctions hématologique, rénale, hépatique et thyroïdienne :

    • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
    • Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min si un régime à base de cisplatine sera choisi) ;
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL ; Niveaux ALT + AST £ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques £ 5 × LSN ;
  • TSH dans les limites normales, si TSH anormale - T3 totale normale/T3 libre et T4 libre
  • Les patientes en âge de procréer (ménopausées : ≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement ou stériles chirurgicalement) doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) avant de commencer le traitement
  • Toutes les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception barrière pendant le traitement à l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt du traitement à l'étude
  • Âge ≥18
  • Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
  • Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Critère d'exclusion:

  • Méningite carcinomateuse ou antécédent de méningite carcinomateuse
  • Traitement antérieur par un agent/chimiothérapie anti-PD-1/anti-PD-L1

• Les patients qui ont déjà reçu un agent anti-PD-1/anti-PD-L1/une chimiothérapie à base de platine en tant que traitement néo-adjuvant ou adjuvant à visée curative pour une maladie non métastatique doivent avoir connu un intervalle sans maladie d'au moins 6 mois depuis la dernière administration d'anti-PD-1/anti-PD-L1/chimiothérapie.

  • Patients ayant déjà reçu un agent anti-PD-1/anti-PD-L1 :

• Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
• Tous les EI lors de la réception d'une immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude
• Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure ; les patients présentant un EI endocrinien de ≤Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques

• Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

  • Toute toxicité non résolue ≥Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :

• Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après avoir consulté PI

• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après avoir consulté un IP

  • Radiothérapie au cerveau/poumon dans la semaine suivant le traitement à l'étude

• Une radiothérapie préalable à d'autres sites (à l'exclusion du cerveau et des poumons) peut être effectuée à tout moment avant le traitement de l'étude

  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le traitement de l'étude
  • Toute chimiothérapie concomitante (autre que selon le protocole), les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, la thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
• Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude ; s'ils sont inscrits, les patients ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

• Poids corporel<30 kg

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies intestinales inflammatoires [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]) . Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus sur une base individuelle après consultation du PI
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Positivité SIDA/VIH (par antécédent)
• Tuberculose active

• Patients atteints d'hépatite B active (VHB, chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage) ou de l'hépatite C

  • Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBc) et l'absence d'HBsAg) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
• Toute preuve d'une condition concomitante grave ou incontrôlée qui place le patient dans un risque inacceptable de participer à l'étude / perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude, limite la conformité aux exigences de l'étude, augmente considérablement le risque d'encourir des EI, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active , insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, diarrhée chronique, pneumopathie interstitielle

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du traitement à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Contre-indication au CT
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie
• Incapacité à signer le formulaire de consentement éclairé
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle plus de 4 semaines depuis le dernier traitement de l'étude
• Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.