Durvalumab (MEDI4736) Plus Quimioterapia baseada em platina em LCNEC avançado: um estudo piloto de fase II

Critério de inclusão:

• Estágio avançado (estágio IV ou III não elegível para tratamento definitivo) LCNEC sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada

  • Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que se qualifica como uma lesão-alvo RECIST 1.1 (LT) na linha de base)
  • PS ECOG≤1
  • Peso corporal >30kg
  • Esperança de vida de pelo menos 3 meses

  • Metástases cerebrais são permitidas desde que sejam assintomáticas ou clinicamente estáveis ​​após cirurgia ou radioterapia (radioterapia estereotáxica ou radioterapia cerebral total) e não requeiram terapia com corticosteroides

    - 10 mg de prednisona ou equivalente são permitidos

  • Parâmetros hematológicos, renais, hepáticos e tireoidianos normais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    • Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min se for escolhido regime à base de cisplatina);
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL; Níveis de ALT+ AST £ 2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas £ 5 × LSN;
  • TSH dentro dos limites normais, se TSH for anormal - T3 total normal/T3 livre e T4 livre
  • Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo (pós-menopausa: ≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia ou cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) antes de iniciar o tratamento
  • Todos os pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira durante o tratamento do estudo e por 90 dias após interromper o tratamento do estudo
  • Idade ≥18
  • Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
  • O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Critério de exclusão:

  • Meningite carcinomatosa ou história de meningite carcinomatosa
  • Tratamento prévio com um agente anti-PD-1/anti-PD-L1/quimioterapia

• Pacientes que receberam anti-PD-1/anti-PD-L1/quimioterapia à base de platina como terapia neoadjuvante ou adjuvante com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo livre de doença de pelo menos 6 meses desde a última administração de agente anti-PD-1/anti-PD-L1/quimioterapia.

  • Pacientes que receberam agente anti-PD-1/anti-PD-L1 anterior:

• Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
• Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo
• Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior; pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos

• Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

  • Qualquer toxicidade não resolvida ≥Grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

• Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consultar o PI

• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consultar o PI

  • Radioterapia para o cérebro/pulmão dentro de 1 semana do tratamento do estudo

• A radiação prévia para outros locais (excluindo cérebro e pulmão) pode ser concluída a qualquer momento antes do tratamento do estudo

  • Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do tratamento do estudo
  • Qualquer quimioterapia concomitante (exceto por protocolo), inibidores de ponto de controle imunológico, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer
  • Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:
• Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes do início do tratamento do estudo; se inscritos, os pacientes não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo

• Peso corporal <30 kg

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]) . As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos individualmente após consulta ao PI
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido
• História de imunodeficiência primária ativa
• Positividade para AIDS/HIV (por histórico)
• tuberculose ativa

• Pacientes com hepatite B ativa (HBV, crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo na triagem) ou hepatite C

  • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis
  • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV
• Qualquer evidência de condição concomitante grave ou descontrolada que coloque o paciente em um risco inaceitável de participação no estudo/confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo, limite a conformidade com os requisitos do estudo, aumente substancialmente o risco de incorrer em EAs, incluindo, entre outros, infecção ativa , insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, diarreia crónica, doença pulmonar intersticial

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do tratamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Contra-indicação para TC
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe
• Incapacidade de assinar o formulário de consentimento informado
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional mais de 4 semanas desde o último tratamento do estudo
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.