Durwalumab (MEDI4736) Plus Chemioterapia na bazie platyny w zaawansowanym LCNEC: badanie pilotażowe fazy II

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany stopień (stadium IV lub III nie kwalifikuje się do ostatecznego leczenia) LCNEC bez uprzedniego leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby

  • Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1 (co najmniej 1 zmiana, nienaświetlana wcześniej, która kwalifikuje się jako docelowa zmiana (TL) wg RECIST 1.1 na początku badania)
  • ECOG PS≤1
  • Masa ciała >30kg
  • Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

  • Przerzuty do mózgu są dozwolone pod warunkiem, że są bezobjawowe lub klinicznie stabilne po operacji lub radioterapii (radioterapii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu) i nie wymagają leczenia kortykosteroidami

    - Dozwolone jest 10 mg prednizonu lub odpowiednika

  • Prawidłowe parametry czynności hematologicznej, czynności nerek, wątroby i tarczycy:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3, hemoglobina ≥ 9 g/dl;
    • klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (≥ 50 ml/min, jeśli wybrany zostanie schemat oparty na cisplatynie);
    • bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl; poziomy ALT+ AST 2,5 £ × GGN; dla chorych z przerzutami do wątroby £ 5 × GGN;
  • TSH w granicach normy, jeśli TSH jest nieprawidłowe – T3 całkowite w normie/wolne T3 i wolne T4
  • Pacjentki w wieku rozrodczym (po menopauzie: ≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z leczeniem lub jałowe chirurgicznie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) przed rozpoczęciem leczenia
  • Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji podczas otrzymywania badanego leku i przez 90 dni po jego zakończeniu
  • Wiek ≥18 lat
  • Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
  • Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wyłączenia:

  • Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
  • Wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1/anty-PD-L1/chemioterapia

• U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię anty-PD-1/anty-PD-L1/pochodną platyny jako terapię neoadiuwantową lub adjuwantową z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów, okres wolny od choroby musi wynosić co najmniej 6 miesięcy od ostatniego podania środka anty-PD-1/anty-PD-L1/chemioterapii.

  • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej lek anty-PD-1/anty-PD-L1:

• Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
• Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu
• nie może doświadczyć AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologicznego lub ocznego AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii; pacjenci z AE endokrynologicznym ≤2 stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów

• Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę

  • Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność ≥ 2. stopnia w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:

• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z PI

• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.

  • Radioterapia mózgu/płuc w ciągu 1 tygodnia od leczenia w ramach badania

• Wcześniejsza radioterapia innych miejsc (z wyłączeniem mózgu i płuc) może zostać zakończona w dowolnym momencie przed badanym leczeniem

  • Poważna operacja w ciągu 4 tygodni leczenia w ramach badania
  • Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia (inna niż zgodnie z protokołem), inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka
  • Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:
• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
• Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jeśli zostali włączeni, pacjenci nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku

• Masa ciała<30 kg

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]) . Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni indywidualnie po konsultacji z PI
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Pozytywny wynik na AIDS / HIV (według historii)
• Aktywna gruźlica

• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV, przewlekłym lub ostrym; zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C

  • Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) i brak HBsAg) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
• Wszelkie dowody na ciężki lub niekontrolowany współistniejący stan, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu/utrudnia zdolność interpretacji danych z badania, ogranicza zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia AE, w tym między innymi aktywnej infekcji , objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, przewlekła biegunka, śródmiąższowa choroba płuc

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Przeciwwskazania do TK
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii
• Brak możliwości podpisania formularza świadomej zgody
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego trwającego dłużej niż 4 tygodnie od ostatniego leczenia w ramach badania
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym z durwalumabem, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.