Durvalumab (MEDI4736) Plus chemoterapie na bázi platiny v pokročilé LCNEC: pilotní studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilé stadium (stadium IV nebo stadium III není způsobilé pro definitivní léčbu) LCNEC bez předchozí systémové léčby pokročilého onemocnění

  • Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST 1.1 (alespoň 1 léze, dříve neozářená, která se na začátku kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 (TL))
  • ECOG PS≤1
  • Tělesná hmotnost > 30 kg
  • Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

  • Mozkové metastázy jsou povoleny za předpokladu, že jsou asymptomatické nebo klinicky stabilní po operaci nebo radiační terapii (buď stereotaktická radioterapie nebo radioterapie celého mozku) a nevyžadují léčbu kortikosteroidy

    - Povoleno je 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu

  • Normální hematologické parametry, funkce ledvin, jater a štítné žlázy:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3, hemoglobin ≥ 9 g/dl;
    • Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 50 ml/min, pokud bude zvolen režim na bázi cisplatiny);
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl; hladiny ALT+ AST £ 2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami £ 5 × ULN;
  • TSH v normálních mezích, pokud je TSH abnormální - normální celkový T3/volný T3 a volný T4
  • Pacientky s reprodukčním potenciálem (postmenopauzální: ≥ 12 měsíců amenorea neindukovaná terapií nebo chirurgicky sterilní) musí mít před zahájením léčby negativní těhotenský test (sérum/moč).
  • Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem a mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním metod bariérové ​​antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po jejím ukončení.
  • Věk ≥18
  • Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
  • Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně následného sledování

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení:

  • Karcinomatózní meningitida nebo karcinomatózní meningitida v anamnéze
  • Předchozí léčba přípravkem anti-PD-1/anti-PD-L1/chemoterapií

• Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1/anti-PD-L1 látku/chemoterapii na bázi platiny jako neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít období bez onemocnění v délce alespoň 6 měsíců od posledního podání anti-PD-1/anti-PD-L1 látky/chemoterapie.

  • Pacienti, kteří dříve užívali anti-PD-1/anti-PD-L1 látku:

• Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
• Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu
• Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně; pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí

• Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně

  • Jakákoli nevyřešená toxicita ≥2. stupně z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

• Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s PI

• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI

  • Radiační terapie mozku/plíce do 1 týdne od studijní léčby

• Předchozí ozařování do jiných míst (kromě mozku a plic) může být dokončeno kdykoli před studijní léčbou

  • Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od studijní léčby
  • Jakákoli souběžná chemoterapie (jiná než podle protokolu), inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny
  • Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před zahájením studijní léčby; pokud jsou pacienti zařazeni, neměli by dostávat živou vakcínu během léčby ve studii a do 30 dnů po poslední dávce léčby ve studii

• Tělesná hmotnost <30 kg

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, sarkoidóza nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]) . Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni individuálně po konzultaci s PI
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• AIDS/HIV pozitivita (podle historie)
• Aktivní tuberkulóza

• Pacienti s aktivní hepatitidou B (HBV, chronická nebo akutní; definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu) nebo hepatitidou C

  • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B (HBc) a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA
• Jakýkoli důkaz o závažném nebo nekontrolovaném souběžném stavu, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku z účasti ve studii/má schopnost interpretovat data studie, omezuje shodu s požadavky studie, podstatně zvyšuje riziko vzniku AE, včetně, ale nejen aktivní infekce , symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, chronický průjem, intersticiální plicní onemocnění

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Kontraindikace pro CT
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem
• Neschopnost podepsat formulář informovaného souhlasu
• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie více než 4 týdny od poslední studijní léčby
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.