Durvalumab (MEDI4736) Pluss platinabasert kjemoterapi i avansert LCNEC: en pilotfase II-studie

Inklusjonskriterier:

• Avansert stadium (stadium IV eller stadium III ikke kvalifisert for definitiv behandling) LCNEC uten forutgående systemisk behandling for avansert sykdom

  • Målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier (minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kvalifiserer som en RECIST 1.1-mållesjon (TL) ved baseline)
  • ECOG PS≤1
  • Kroppsvekt >30 kg
  • Forventet levetid på minst 3 måneder

  • Hjernemetastaser er tillatt forutsatt at disse er asymptomatiske eller klinisk stabile etter operasjon eller strålebehandling (enten stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling), og ikke krever kortikosteroidbehandling

    - 10 mg prednison eller tilsvarende er tillatt

  • Normale hematologiske, nyre-, lever- og skjoldbruskkjertelfunksjonsparametere:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3, hemoglobin ≥ 9 g/dL;
    • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min hvis cisplatinbasert regime vil bli valgt);
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ALT+ AST nivåer £ 2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser £ 5 × ULN;
  • TSH innenfor normale grenser, hvis TSH er unormalt - normal total T3/fri T3 og fri T4
  • Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial (postmenopausalt: ≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré eller kirurgisk sterile) må ha en negativ graviditetstest (serum/urin) før behandlingsstart
  • Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, må godta å bruke barriereprevensjonsmetoder mens de får studiebehandlingen og i 90 dager etter avsluttet studiebehandling
  • Alder ≥18
  • I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
  • Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier:

  • Karsinomatøs meningitt eller historie med karsinomatøs meningitt
  • Tidligere behandling med et anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/kjemoterapi

• Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/platinabasert kjemoterapi som neoadjuvant eller adjuvant terapi med kurativ hensikt for ikke-metastatisk sykdom, må ha opplevd et sykdomsfritt intervall på minst 6 måneder siden siste administrering av anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/kjemoterapi.

  • Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1/anti-PD-L1-middel:

• Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
• Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig løst eller løst til baseline før screening for denne studien
• Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du har mottatt tidligere immunterapi; Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske

• Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag

  • Eventuell uløst toksisitet ≥Grad 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene:

• Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter å ha konsultert PI

• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab kan bare inkluderes etter å ha konsultert PI

  • Strålebehandling til hjerne/lunge innen 1 uke etter studiebehandling

• Tidligere stråling til andre steder (unntatt hjerne og lunge) kan fullføres når som helst før studiebehandling

  • Større operasjon innen 4 uker etter studiebehandling
  • Eventuell samtidig kjemoterapi (annet enn per protokoll), immunkontrollpunkthemmere, biologisk eller hormonell terapi for kreftbehandling
  • Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
• Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før studiebehandlingsstart; hvis de er påmeldt, skal pasienter ikke få levende vaksine mens de får studiebehandling og opptil 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen

• Kroppsvekt <30 kg

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, etc.) . Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes på individuell basis etter konsultasjon med PI
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• AIDS/HIV-positivitet (etter historie)
• Aktiv tuberkulose

• Pasienter med aktiv hepatitt B (HBV, kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening) eller hepatitt C

  • Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerne (HBc) antistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert samtidig tilstand som setter pasienten i en uakseptabel risiko ved deltakelse i studien/forvirrer evnen til å tolke studiedata, begrenser samsvar med studiekravene, øker betydelig risikoen for å pådra seg AE, inkludert men ikke begrenset til aktiv infeksjon , symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, kronisk diaré, interstitiell lungesykdom

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiebehandling og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Kontraindikasjon for CT
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi
• Manglende evne til å signere skjemaet for informert samtykke
• Samtidig innrullering i en annen klinisk studie med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie mer enn 4 uker siden siste studiebehandling
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.