Durvalumab (MEDI4736) più chemioterapia a base di platino in LCNEC avanzato: uno studio pilota di fase II

Criterio di inclusione:

• LCNEC in stadio avanzato (stadio IV o stadio III non idoneo per il trattamento definitivo) senza precedente trattamento sistemico per malattia avanzata

  • Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che si qualifica come lesione target RECIST 1.1 (TL) al basale)
  • PS ECOG≤1
  • Peso corporeo >30 kg
  • Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

  • Le metastasi cerebrali sono consentite a condizione che siano asintomatiche o clinicamente stabili dopo intervento chirurgico o radioterapia (radioterapia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello) e che non richiedano terapia con corticosteroidi

    - Sono consentiti 10 mg di prednisone o equivalente

  • Normali parametri di funzionalità ematologica, renale, epatica e tiroidea:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, emoglobina ≥ 9 g/dL;
    • Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (≥ 50 mL/min se verrà scelto un regime a base di cisplatino);
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL; Livelli ALT+AST £ 2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche £ 5 × ULN;
  • TSH entro limiti normali, se il TSH è anormale - T3 totale normale/T3 libero e T4 libero
  • Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (postmenopausa: ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia o chirurgicamente sterili) devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) prima di iniziare il trattamento
  • Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio
  • Età ≥18
  • In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
  • Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione:

  • Meningite carcinomatosa o storia di meningite carcinomatosa
  • Precedente trattamento con un agente/chemioterapia anti-PD-1/anti-PD-L1

• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino/anti-PD-1/anti-PD-L1 come terapia neo-adiuvante o adiuvante con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero da malattia di almeno 6 mesi dall'ultima somministrazione di agente anti-PD-1/anti-PD-L1/chemioterapia.

  • Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un agente anti-PD-1/anti-PD-L1:

• Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
• Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio
• Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia; i pazienti con EA endocrino di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici

• Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno

  • Qualsiasi tossicità irrisolta ≥Grado 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

• I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il PI

• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il PI

  • Radioterapia al cervello/polmoni entro 1 settimana dal trattamento in studio

• La radiazione precedente ad altri siti (esclusi cervello e polmone) può essere completata in qualsiasi momento prima del trattamento in studio

  • Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal trattamento in studio
  • Qualsiasi chemioterapia concomitante (diversa da quella prevista dal protocollo), inibitori del checkpoint immunitario, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro
  • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:
• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; se arruolati, i pazienti non devono ricevere il vaccino vivo durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

• Peso corporeo<30 kg

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [ad esempio, colite o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]) . Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi su base individuale dopo aver consultato il PI
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Positività AIDS/HIV (per anamnesi)
• Tubercolosi attiva

• Pazienti con epatite B attiva (HBV, cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo allo screening) o epatite C

  • I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi anti-epatite B core (HBc) e assenza di HBsAg) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Qualsiasi evidenza di condizione concomitante grave o incontrollata che pone il paziente a un rischio inaccettabile derivante dalla partecipazione allo studio/confonde la capacità di interpretare i dati dello studio, limita la conformità ai requisiti dello studio, aumenta sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi, inclusa ma non limitata all'infezione attiva , insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, diarrea cronica, malattia polmonare interstiziale

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Controindicazione per CT
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia
• Impossibilità di firmare il modulo di consenso informato
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico superiore a 4 settimane dall'ultimo trattamento dello studio
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.