Durvalumab (MEDI4736) más quimioterapia basada en platino en LCNEC avanzado: un estudio piloto de fase II

Criterios de inclusión:

• Etapa avanzada (etapa IV o etapa III no elegible para tratamiento definitivo) LCNEC sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada

  • Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 (al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califique como lesión diana (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio)
  • ECOG PS≤1
  • Peso corporal >30 kg
  • Esperanza de vida de al menos 3 meses.

  • Las metástasis cerebrales están permitidas siempre que sean asintomáticas o clínicamente estables después de la cirugía o la radioterapia (ya sea radioterapia estereotáctica o radioterapia total del cerebro) y que no requieran terapia con corticosteroides.

    - Se permiten 10 mg de prednisona o equivalente

  • Parámetros normales de función hematológica, renal, hepática y tiroidea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3, hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    • Depuración de creatinina ≥ 40 ml/min (≥ 50 ml/min si se elige un régimen basado en cisplatino);
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL; Niveles de ALT+ AST £ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas £ 5 × LSN;
  • TSH dentro de los límites normales, si la TSH es anormal - normal T3 total/T3 libre y T4 libre
  • Las pacientes con potencial reproductivo (posmenopáusicas: ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia o estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) antes de comenzar el tratamiento
  • Todas las pacientes con potencial reproductivo y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
  • Edad ≥18
  • Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
  • El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Criterio de exclusión:

  • Meningitis carcinomatosa o antecedentes de meningitis carcinomatosa
  • Tratamiento previo con un agente anti-PD-1/anti-PD-L1/quimioterapia

• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa con anti-PD-1/agente anti-PD-L1/basado en platino como terapia neoadyuvante o adyuvante con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo libre de enfermedad de al menos 6 meses. desde la última administración de anti-PD-1/anti-PD-L1/quimioterapia.

  • Pacientes que han recibido previamente un agente anti-PD-1/anti-PD-L1:

• No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
• Todos los AA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos al valor inicial antes de la selección para este estudio.
• No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa; los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos

• No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

  • Cualquier toxicidad no resuelta ≥Grado 2 de una terapia anticancerígena anterior, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

• Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con PI

• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar al IP

  • Radioterapia al cerebro/pulmón dentro de 1 semana del tratamiento del estudio

• La radiación previa a otros sitios (excluyendo el cerebro y los pulmones) puede completarse en cualquier momento antes del tratamiento del estudio.

  • Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del tratamiento del estudio
  • Cualquier quimioterapia concurrente (que no sea por protocolo), inhibidores del punto de control inmunitario, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer
  • Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; si están inscritos, los pacientes no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio

• Peso corporal <30 kg

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]) . Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos de forma individual previa consulta al IP
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Positividad de SIDA/VIH (por historial)
• Tuberculosis activa

• Pacientes con hepatitis B activa (VHB, crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en la prueba de detección) o hepatitis C

  • Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC
• Cualquier evidencia de condición concurrente grave o no controlada que coloca al paciente en un riesgo inaceptable por la participación en el estudio/confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio, limita el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenta sustancialmente el riesgo de incurrir en EA, que incluye, entre otros, infección activa , insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, diarrea crónica, enfermedad pulmonar intersticial

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Contraindicación para la TC
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab
• Imposibilidad de firmar el formulario de consentimiento informado
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista más de 4 semanas desde el último tratamiento del estudio
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.