化疗相关神经毒性的生物标志物 (BioCAN)

儿童 ALL/LBL 治疗期间的神经毒性仍然是一个重大问题。 它可能是急性的，如甲氨蝶呤所见的“中风样综合征”，也可能导致慢性神经认知缺陷。 据估计，神经认知障碍发生在 20-50% 的长期幸存者中。 尽管对智商 (IQ) 等全球指标的平均影响适中，但这隐藏了大量受影响严重的个体，并且人们对严重受损的风险因素知之甚少。 最近的研究强调，神经认知障碍可能会在整个成年期继续发展，即使采用仅化疗方案也是如此。 令人担忧的是，报告的影像学和神经认知结果与早发性痴呆症的结果相似，神经系统迟发效应的负担在未来几十年可能会恶化。 因此，迫切需要更好地了解儿童 ALL/LBL 神经毒性的病理生理学，开发识别处于危险中的儿童的方法并设计新的治疗和/或保护措施。

对于那些没有明显神经毒性症状的患者，可以使用神经认知的早期敏感测量来识别有不良神经认知结果风险的患者。 长期随访研究表明，接受 ALL/LBL 治疗的儿童在记忆力、执行功能、注意力和处理速度方面存在特殊问题。 这些是否可以及早发现以作为长期不良结果的生物标志物尚不清楚，并将在本研究中进行测试。 或者，脑脊液中的生物标志物可能表明在神经认知效应之前存在高水平的有毒代谢物或神经损伤的生化标志物。 影响最大的神经毒性药物是甲氨蝶呤。 甲氨蝶呤药代动力学与神经毒性无关，但次级代谢产物如叶酸、同型半胱氨酸、腺苷和谷氨酸类似物与急性和慢性毒性有关。 甲氨蝶呤神经毒性动物模型表明，兴奋性毒性谷氨酸类似物可能通过与 N-甲基 D-天冬氨酸 (NMDA) 受体结合而引起神经毒性。 重要的是，在这个临床前模型中，NMDA 拮抗剂与甲氨蝶呤同时给药时可以逆转和/或预防神经毒性。 这增加了一种可能性，即脑脊液 (CSF) 生物标志物不仅可以识别有神经毒性风险的儿童，还可以为治疗策略提供信息。

最后，在个性化医疗时代，另一种方法是开发一组神经毒性遗传预测因子，可以在任何损害发生之前前瞻性地识别高危儿童。 已经使用具有不同癌症类型的小队列患者提出了化疗引起的神经毒性的几种候选多态性。 研究人员将在一个大型标准化患者队列中前瞻性地测试这些。 此外，表现出明显化疗相关神经毒性的患者（例如患有 SPS 的患者）可能表现出最高的遗传易感性风险比，因此将他们纳入本研究将增加发现临床相关且可操作的多态性的可能性。

总体而言，研究人员预测，这项研究将为神经毒性的潜在神经认知、生物化学和遗传生物标志物提供重要见解，并提供强有力的基础科学来确定 NMDA 拮抗剂是否适合预防和/或治疗这些潜在的破坏性神经毒性作用