A kemoterápiával összefüggő neurotoxicitás biomarkerei (BioCAN)

A gyermekkori ALL/LBL kezelése során jelentkező neurotoxicitás továbbra is jelentős probléma. Lehet akut, mint például a metotrexátnál észlelt "stroke-szerű szindróma", vagy krónikus neurokognitív hibákhoz vezethet. A neurokognitív károsodás a becslések szerint a tartósan túlélők 20-50%-ánál fordul elő. Bár a globális mérőszámokra, például az intelligenciahányadosra (IQ) gyakorolt ​​átlagos hatások mérsékeltek, ez jelentős számú súlyosan érintett egyént rejt magában, és a súlyos károsodás kockázati tényezői nem ismertek. A közelmúltban végzett tanulmányok rávilágítottak arra, hogy a neurokognitív károsodás a felnőttkor során tovább fejlődhet, még csak kemoterápiás kezelések esetén is. Aggodalomra ad okot, hogy a jelentett képalkotó és neurokognitív eredmények hasonlóak a korai demencia esetében tapasztaltakhoz, és a neurológiai késői hatások terhe tovább romolhat a következő évtizedekben. Ezért sürgős szükség van a gyermekkori ALL/LBL neurotoxicitás patofiziológiájának jobb megértésére, módszerek kidolgozására a veszélyeztetett gyermekek azonosítására, és új kezelések és/vagy védőintézkedések kidolgozására.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem jelentkeznek nyilvánvaló neurotoxicitási tünetek, a rossz neurokognitív eredmények kockázatának kitett betegek azonosítása a neurokognitív korai érzékeny mérési módszerekkel elérhető. A hosszú távú nyomon követési vizsgálatok azt mutatják, hogy az ALL/LBL miatt kezelt gyerekeknek különös problémáik vannak a memóriával, a végrehajtó funkciókkal, a figyelmességgel és a feldolgozási sebességgel. Nem ismert, hogy ezek elég korán felismerhetők-e ahhoz, hogy biomarkerként működjenek a hosszú távú káros kimeneteleknél, és ebben a tanulmányban megvizsgáljuk. Alternatív megoldásként az agy-gerincvelői folyadékban lévő biomarkerek a toxikus metabolitok magas szintjét vagy a neurológiai károsodás biokémiai markereit jelezhetik, amelyek megelőzik a neurokognitív hatásokat. A leginkább érintett neurotoxikus gyógyszer a metotrexát. A metotrexát farmakokinetikája nem korrelál a neurotoxicitással, de a másodlagos metabolitok, mint a folsav, homocisztein, adenozin és glutamát analógok mind akut, mind krónikus toxicitásban szerepet játszanak. A metotrexát neurotoxicitásának állatmodellje arra utal, hogy az excitotoxikus glutamát analógok az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokhoz kötődve neurotoxicitást okozhatnak. Fontos, hogy ebben a preklinikai modellben az NMDA-antagonisták visszafordíthatják és/vagy megakadályozhatják a neurotoxicitást, ha metotrexáttal egyidejűleg adják őket. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a cerebrospinális folyadék (CSF) biomarkerei nemcsak azonosítják a neurotoxicitás kockázatának kitett gyermekeket, hanem terápiás stratégiákat is tartalmaznak.

Végül, a személyre szabott orvoslás korszakában egy alternatív megközelítés a neurotoxicitás genetikai előrejelzőiből álló panel kifejlesztése, amely képes prospektívan azonosítani a magas kockázatú gyermekeket, mielőtt bármilyen károsodást okoznának. A kemoterápia által kiváltott neurotoxicitás számos lehetséges polimorfizmusát javasolták különböző ráktípusokban szenvedő betegek kis csoportjainak felhasználásával. A vizsgálók ezeket prospektíven tesztelik egy nagy standardizált betegcsoportban. Ezen túlmenően, a kemoterápiával összefüggő nyilvánvaló neurotoxicitást mutató betegek, például az SPS-ben szenvedők, valószínűleg a legmagasabb kockázati arányt mutatják a genetikai hajlam tekintetében, ezért ebbe a vizsgálatba való bevonásuk megerősíti annak valószínűségét, hogy klinikailag releváns és megvalósítható polimorfizmusokat találjanak.

Összességében a kutatók azt jósolják, hogy ez a tanulmány jelentős betekintést fog nyújtani a neurotoxicitás lehetséges neurokognitív, biokémiai és genetikai biomarkereibe, és erősen alátámasztja a tudományt annak meghatározására, hogy az NMDA antagonisták alkalmasak-e ezeknek a potenciálisan pusztító neurotoxikus hatásoknak a megelőzésére és/vagy kezelésére.