Kemoterapiaan liittyvän neurotoksisuuden biomarkkerit (BioCAN)

Neurotoksisuus lapsuuden ALL/LBL-hoidon aikana on edelleen merkittävä ongelma. Se voi olla akuuttia, kuten "halvauksen kaltaisessa oireyhtymässä", jota havaitaan metotreksaatin yhteydessä, tai se voi johtaa kroonisiin neurokognitiivisiin vaurioihin. Neurokognitiivista heikkenemistä arvioidaan esiintyvän 20–50 prosentilla pitkäaikaisesti selviytyneistä. Vaikka keskimääräiset vaikutukset globaaleihin mittareihin, kuten älykkyysosamäärään (IQ), ovat kohtalaisia, tämä kätkee huomattavan määrän vakavasti sairastuneita henkilöitä ja vakavan vajaatoiminnan riskitekijöitä ymmärretään huonosti. Viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet, että neurokognitiivinen heikentyminen voi jatkaa kehittymistä koko aikuisiän ajan, jopa vain kemoterapialla. Huolestuttavaa on, että raportoidut kuvantamis- ja neurokognitiiviset tulokset ovat samankaltaisia ​​kuin varhaisessa dementiassa, ja neurologisten myöhäisten vaikutusten taakka voi pahentua muutaman seuraavan vuosikymmenen aikana. Siksi on kiireellisesti ymmärrettävä paremmin neurotoksisuuden patofysiologia lapsuuden ALL/LBL:ssä, kehitettävä tapoja tunnistaa riskiryhmään kuuluvat lapset ja suunnitella uusia hoitoja ja/tai suojatoimenpiteitä.

Niille, joilla ei ole selviä neurotoksisuuden oireita, voidaan tunnistaa potilaat, joilla on riski huonoille neurokognitiivisille tuloksille, käyttämällä varhaisia ​​herkkiä neurokognition mittareita. Pitkäaikaiset seurantatutkimukset osoittavat, että ALL/LBL:n vuoksi hoidetuilla lapsilla on erityisiä ongelmia muistin, toimeenpanotoimintojen, huomion ja käsittelynopeuden kanssa. Ei tiedetä, voidaanko nämä havaita riittävän aikaisin toimimaan biomarkkerina pitkäaikaisille haittavaikutuksille, ja sitä testataan tässä tutkimuksessa. Vaihtoehtoisesti aivo-selkäydinnesteen biomarkkerit voivat viitata myrkyllisten metaboliittien korkeisiin tasoihin tai neurokognitiivisia vaikutuksia edeltäviin neurologisten vaurioiden biokemiallisiin markkereihin. Kaikkein voimakkain neurotoksinen lääkeaine on metotreksaatti. Metotreksaatin farmakokinetiikka ei korreloi neurotoksisuuden kanssa, mutta sekundaariset metaboliitit, kuten folaatti, homokysteiini, adenosiini ja glutamaattianalogit, ovat osallisina sekä akuutissa että kroonisessa toksisuudessa. Metotreksaatin neurotoksisuuden eläinmalli viittaa siihen, että eksitotoksiset glutamaattianalogit voivat aiheuttaa neurotoksisuutta sitoutumalla N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreihin. Tärkeää on, että tässä prekliinisessä mallissa NMDA-antagonistit voivat kääntää ja/tai estää neurotoksisuuden, kun niitä annetaan samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Tämä lisää mahdollisuutta, että aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkerit eivät ainoastaan ​​tunnista lapsia, joilla on neurotoksisuuden riski, vaan myös antavat tietoa terapeuttisista strategioista.

Lopuksi, henkilökohtaisen lääketieteen aikakaudella vaihtoehtoinen lähestymistapa on kehittää neurotoksisuuden geneettisten ennustajien paneeli, joka voi tunnistaa riskialttiit lapset ennen vaurioita. Useita kandidaattipolymorfismeja kemoterapian aiheuttamaan neurotoksisuuteen on ehdotettu käyttämällä pieniä potilasryhmiä, joilla on erilaisia ​​syöpätyyppejä. Tutkijat testaavat näitä prospektiivisesti suuressa standardoidussa potilasryhmässä. Lisäksi potilailla, joilla on ilmeistä kemoterapiaan liittyvää neurotoksisuutta, kuten potilailla, joilla on SPS, on todennäköisesti suurin geneettisen alttiuden riskisuhde, ja siksi heidän sisällyttäminen tähän tutkimukseen vahvistaa todennäköisyyttä löytää kliinisesti merkityksellisiä ja toimivia polymorfismeja.

Kaiken kaikkiaan tutkijat ennustavat, että tämä tutkimus tarjoaa merkittäviä näkemyksiä mahdollisista neurokognitiivisista, biokemiallisista ja geneettisistä neurotoksisuuden biomarkkereista ja tarjoaa vahvan perustan tieteen määrittämiseksi, soveltuvatko NMDA-antagonistit näiden mahdollisesti tuhoisten neurotoksisten vaikutusten ehkäisyyn ja/tai hoitoon.