Biomarqueurs de la neurotoxicité associée à la chimiothérapie (BioCAN)

La neurotoxicité pendant le traitement de l'enfant ALL/LBL reste un problème important. Il peut être aigu comme dans le «syndrome de type accident vasculaire cérébral» observé avec le méthotrexate, ou peut entraîner des anomalies neurocognitives chroniques. On estime que les troubles neurocognitifs surviennent chez 20 à 50 % des survivants à long terme. Bien que les effets moyens sur les mesures globales telles que le quotient intellectuel (QI) soient modérés, cela cache un nombre important d'individus gravement touchés et les facteurs de risque de déficience grave sont mal compris. Des études récentes ont mis en évidence que les troubles neurocognitifs peuvent continuer à évoluer tout au long de l'âge adulte, même avec des régimes de chimiothérapie uniquement. De manière inquiétante, les résultats d'imagerie et neurocognitifs rapportés sont similaires à ceux observés dans la démence précoce et le fardeau des effets neurologiques tardifs pourrait s'aggraver au cours des prochaines décennies. Ainsi, il est urgent de mieux comprendre la physiopathologie de la neurotoxicité dans l'enfant ALL/LBL, de développer des moyens d'identifier les enfants à risque et de concevoir de nouveaux traitements et/ou mesures de protection.

Pour ceux qui ne présentent pas de symptômes manifestes de neurotoxicité, l'identification des patients à risque de mauvais résultats neurocognitifs pourrait être réalisée à l'aide de mesures sensibles précoces de la neurocognition. Des études de suivi à long terme indiquent que les enfants traités pour ALL/LBL ont des problèmes particuliers de mémoire, de fonctions exécutives, d'attention et de vitesse de traitement. On ne sait pas si ceux-ci peuvent être détectés suffisamment tôt pour agir comme biomarqueur d'effets indésirables à long terme et ils seront testés dans cette étude. Alternativement, les biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien peuvent indiquer des niveaux élevés de métabolites toxiques ou des marqueurs biochimiques de dommages neurologiques qui précèdent les effets neurocognitifs. Le médicament neurotoxique le plus impliqué est le méthotrexate. La pharmacocinétique du méthotrexate n'est pas corrélée à la neurotoxicité, mais des métabolites secondaires tels que le folate, l'homocystéine, l'adénosine et les analogues du glutamate ont été impliqués dans la toxicité aiguë et chronique. Un modèle animal de neurotoxicité du méthotrexate suggère que les analogues excitotoxiques du glutamate peuvent provoquer une neurotoxicité en se liant aux récepteurs N-méthyl D-aspartate (NMDA). Fait important, dans ce modèle préclinique, les antagonistes du NMDA peuvent inverser et/ou prévenir la neurotoxicité lorsqu'ils sont administrés en même temps que le méthotrexate. Cela soulève la possibilité que les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) identifient non seulement les enfants à risque de neurotoxicité, mais éclairent également les stratégies thérapeutiques.

Enfin, à l'ère de la médecine personnalisée, une approche alternative consiste à développer un panel de prédicteurs génétiques de la neurotoxicité, qui peut identifier de manière prospective les enfants à haut risque avant tout dommage. Plusieurs polymorphismes candidats pour la neurotoxicité induite par la chimiothérapie ont été proposés en utilisant de petites cohortes de patients atteints de divers types de cancer. Les chercheurs les testeront de manière prospective dans une grande cohorte de patients standardisés. De plus, les patients présentant une neurotoxicité manifeste liée à la chimiothérapie, tels que ceux atteints de SPS, sont susceptibles de présenter les rapports de risque les plus élevés pour la prédisposition génétique et, par conséquent, leur inclusion dans cette étude renforcera la probabilité de trouver des polymorphismes cliniquement pertinents et exploitables.

Dans l'ensemble, les chercheurs prévoient que cette étude fournira des informations importantes sur les biomarqueurs neurocognitifs, biochimiques et génétiques potentiels de la neurotoxicité et fournira une base scientifique solide pour déterminer si les antagonistes du NMDA conviennent à la prévention et/ou au traitement de ces effets neurotoxiques potentiellement dévastateurs.