Biomarkører for kjemoterapiassosiert nevrotoksisitet (BioCAN)

Nevrotoksisitet under behandling for ALL/LBL i barndommen er fortsatt et betydelig problem. Det kan være akutt som ved det "slaglignende syndromet" sett med metotreksat, eller kan resultere i kroniske nevrokognitive defekter. Nevrokognitiv svekkelse anslås å forekomme hos mellom 20-50 % av langtidsoverlevende. Selv om gjennomsnittlige effekter på globale mål som intelligenskvotient (IQ) er moderate, skjuler dette et betydelig antall alvorlig berørte individer, og risikofaktorene for alvorlig svekkelse er dårlig forstått. Nyere studier har fremhevet at nevrokognitiv svekkelse kan fortsette å utvikle seg gjennom voksen alder, selv med regimer som kun er for kjemoterapi. Bekymringsverdig, rapporterte bildediagnostikk og nevrokognitive resultater ligner på de som sees ved tidlig debuterende demens, og byrden av nevrologiske seneffekter kan forverres i løpet av de neste tiårene. Derfor er det et presserende behov for å bedre forstå patofysiologien til nevrotoksisitet i barndoms ALL/LBL, utvikle måter å identifisere barn i risikogruppen på og å utvikle nye behandlinger og/eller beskyttende tiltak.

For de uten tydelige nevrotoksisitetssymptomer, kan identifisering av pasienter med risiko for dårlige nevrokognitive utfall oppnås ved å bruke tidlige sensitive mål for nevrokognisjon. Langtidsoppfølgingsstudier indikerer at barn som behandles for ALL/LBL har spesielle problemer med hukommelse, eksekutive funksjoner, oppmerksomhet og prosesseringshastighet. Hvorvidt disse kan plukkes opp tidlig nok til å fungere som en biomarkør for langsiktige uønskede utfall er ukjent og vil bli testet i denne studien. Alternativt kan biomarkører i cerebrospinalvæsken indikere høye nivåer av toksiske metabolitter eller biokjemiske markører for nevrologisk skade som går foran nevrokognitive effekter. Det mest impliserte nevrotoksiske stoffet er metotreksat. Metotreksat farmakokinetikk korrelerer ikke med nevrotoksisitet, men sekundære metabolitter som folat, homocystein, adenosin og glutamatanaloger har vært implisert i både akutt og kronisk toksisitet. En dyremodell av metotreksat nevrotoksisitet antyder at eksitotoksiske glutamatanaloger kan forårsake nevrotoksisitet ved å binde seg til N-metyl D-aspartat (NMDA) reseptorer. Viktigere, i denne prekliniske modellen kan NMDA-antagonister reversere og/eller forhindre nevrotoksisitet når de administreres samtidig med metotreksat. Dette øker muligheten for at cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører ikke bare vil identifisere barn med risiko for nevrotoksisitet, men også informere om terapeutiske strategier.

Til slutt, i en tid med personlig medisin er en alternativ tilnærming å utvikle et panel av genetiske prediktorer for nevrotoksisitet, som prospektivt kan identifisere høyrisikobarn før skade. Flere kandidatpolymorfismer for kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet har blitt foreslått ved bruk av små grupper av pasienter med forskjellige krefttyper. Etterforskerne vil teste disse prospektivt i en stor standardisert pasientkohort. I tillegg vil pasienter som viser åpenbar kjemoterapirelatert nevrotoksisitet, slik som de med SPS, sannsynligvis utvise de høyeste fareforholdene for genetisk predisposisjon, og derfor vil deres inkludering i denne studien styrke sannsynligheten for å finne klinisk relevante og handlingsbare polymorfismer.

Totalt sett spår etterforskerne at denne studien vil gi betydelig innsikt i potensielle nevrokognitive, biokjemiske og genetiske biomarkører for nevrotoksisitet og gi sterk underbyggende vitenskap for å avgjøre om NMDA-antagonister er egnet for forebygging og/eller behandling av disse potensielt ødeleggende nevrotoksiske effektene