Biomarkører for kemoterapi associeret neurotoksicitet (BioCAN)

Neurotoksicitet under behandling for ALL/LBL i barndommen er fortsat et betydeligt problem. Det kan være akut som i det "slagtilfælde-lignende syndrom" set med methotrexat, eller kan resultere i kroniske neurokognitive defekter. Neurokognitiv svækkelse skønnes at forekomme hos mellem 20-50 % af langtidsoverlevere. Selvom den gennemsnitlige effekt på globale mål såsom intelligenskvotient (IQ) er moderat, skjuler dette et betydeligt antal alvorligt ramte individer, og risikofaktorerne for alvorlig svækkelse er dårligt forstået. Nylige undersøgelser har fremhævet, at neurokognitiv svækkelse kan fortsætte med at udvikle sig gennem voksenlivet, selv med regimer, der kun er kemoterapi. Det er bekymrende, at rapporterede billeddiagnostiske og neurokognitive resultater ligner dem, der ses ved tidligt opstået demens, og byrden af ​​neurologiske senfølger kan forværres i løbet af de næste par årtier. Der er således et presserende behov for bedre at forstå patofysiologien af ​​neurotoksicitet i barndommens ALL/LBL, udvikle måder til at identificere børn i risiko og at udtænke nye behandlinger og/eller beskyttende foranstaltninger.

For dem uden åbenlyse neurotoksicitetssymptomer kan identifikation af patienter med risiko for dårlige neurokognitive resultater opnås ved hjælp af tidlige følsomme mål for neurokognition. Langtidsopfølgningsundersøgelser indikerer, at børn behandlet for ALL/LBL har særlige problemer med hukommelse, eksekutive funktioner, opmærksomhed og behandlingshastighed. Hvorvidt disse kan opfanges tidligt nok til at fungere som en biomarkør for langsigtede uønskede udfald er ukendt og vil blive testet i denne undersøgelse. Alternativt kan biomarkører i cerebrospinalvæske indikere høje niveauer af toksiske metabolitter eller biokemiske markører for neurologiske skader, der går forud for neurokognitive effekter. Det mest implicerede neurotoksiske lægemiddel er methotrexat. Methotrexats farmakokinetik korrelerer ikke med neurotoksicitet, men sekundære metabolitter såsom folat, homocystein, adenosin og glutamatanaloger har været impliceret i både akut og kronisk toksicitet. En dyremodel for methotrexat-neurotoksicitet tyder på, at excitotoksiske glutamatanaloger kan forårsage neurotoksicitet ved at binde til N-methyl D-aspartat (NMDA)-receptorer. Det er vigtigt, at i denne prækliniske model kan NMDA-antagonister vende og/eller forhindre neurotoksicitet, når de administreres samtidig med methotrexat. Dette rejser muligheden for, at cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører ikke kun vil identificere børn med risiko for neurotoksicitet, men også informere terapeutiske strategier.

Endelig, i en æra med personlig medicin er en alternativ tilgang at udvikle et panel af genetiske forudsigere for neurotoksicitet, som prospektivt kan identificere højrisikobørn forud for enhver skade. Adskillige kandidatpolymorfier til kemoterapi-induceret neurotoksicitet er blevet foreslået ved brug af små grupper af patienter med forskellige cancertyper. Efterforskerne vil teste disse prospektivt i en stor standardiseret patientkohorte. Derudover vil patienter, der udviser åbenlys kemoterapirelateret neurotoksicitet, såsom dem med SPS, sandsynligvis udvise de højeste risikoforhold for genetisk disposition, og derfor vil deres inklusion i denne undersøgelse styrke sandsynligheden for at finde klinisk relevante og handlingsdygtige polymorfier.

Samlet forudsiger efterforskerne, at denne undersøgelse vil give betydelig indsigt i potentielle neurokognitive, biokemiske og genetiske biomarkører for neurotoksicitet og give en stærk underbyggende videnskab til at afgøre, om NMDA-antagonister er egnede til forebyggelse og/eller behandling af disse potentielt ødelæggende neurotoksiske virkninger