Biomarcadores para neurotoxicidade associada à quimioterapia (BioCAN)

A neurotoxicidade durante o tratamento para a infância ALL/LBL continua sendo um problema significativo. Pode ser aguda, como na "síndrome semelhante a um derrame" observada com metotrexato, ou pode resultar em defeitos neurocognitivos crônicos. Estima-se que o comprometimento neurocognitivo ocorra entre 20-50% dos sobreviventes de longo prazo. Embora os efeitos médios em medidas globais, como quociente de inteligência (QI), sejam moderados, isso oculta um número significativo de indivíduos gravemente afetados e os fatores de risco para comprometimento grave são pouco compreendidos. Estudos recentes destacaram que o comprometimento neurocognitivo pode continuar a evoluir ao longo da vida adulta, mesmo com regimes apenas de quimioterapia. Preocupantemente, os resultados de imagem e neurocognitivos relatados são semelhantes aos observados na demência de início precoce e a carga de efeitos neurológicos tardios pode piorar nas próximas décadas. Assim, há uma necessidade urgente de entender melhor a fisiopatologia da neurotoxicidade na infância ALL/LBL, desenvolver formas de identificar crianças em risco e conceber novos tratamentos e/ou medidas de proteção.

Para aqueles sem sintomas evidentes de neurotoxicidade, a identificação de pacientes em risco de resultados neurocognitivos ruins pode ser alcançada usando medidas sensíveis precoces de neurocognição. Estudos de acompanhamento de longo prazo indicam que as crianças tratadas para ALL/LBL têm problemas específicos de memória, funções executivas, atenção e velocidade de processamento. Se estes podem ser detectados cedo o suficiente para atuar como um biomarcador para resultados adversos de longo prazo é desconhecido e será testado neste estudo. Alternativamente, os biomarcadores no líquido cefalorraquidiano podem indicar altos níveis de metabólitos tóxicos ou marcadores bioquímicos de danos neurológicos que precedem os efeitos neurocognitivos. A droga neurotóxica mais implicada é o metotrexato. A farmacocinética do metotrexato não se correlaciona com a neurotoxicidade, mas os metabólitos secundários, como folato, homocisteína, adenosina e análogos do glutamato, foram implicados na toxicidade aguda e crônica. Um modelo animal de neurotoxicidade do metotrexato sugere que os análogos excitotóxicos do glutamato podem causar neurotoxicidade por ligação aos receptores N-metil D-aspartato (NMDA). É importante ressaltar que, neste modelo pré-clínico, os antagonistas de NMDA podem reverter e/ou prevenir a neurotoxicidade quando administrados concomitantemente com o metotrexato. Isso levanta a possibilidade de que os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) não apenas identifiquem crianças em risco de neurotoxicidade, mas também informem estratégias terapêuticas.

Finalmente, na era da medicina personalizada, uma abordagem alternativa é desenvolver um painel de preditores genéticos de neurotoxicidade, que possam identificar prospectivamente crianças de alto risco antes de qualquer dano. Vários polimorfismos candidatos à neurotoxicidade induzida por quimioterapia foram propostos usando pequenas coortes de pacientes com diversos tipos de câncer. Os investigadores irão testá-los prospectivamente em uma grande coorte padronizada de pacientes. Além disso, os pacientes que exibem neurotoxicidade evidente relacionada à quimioterapia, como aqueles com SPS, provavelmente exibem as taxas de risco mais altas para predisposição genética e, portanto, sua inclusão neste estudo fortalecerá a probabilidade de encontrar polimorfismos clinicamente relevantes e acionáveis.

No geral, os pesquisadores preveem que este estudo fornecerá informações significativas sobre potenciais biomarcadores neurocognitivos, bioquímicos e genéticos para neurotoxicidade e fornecerá uma forte base científica para determinar se os antagonistas de NMDA são adequados para prevenção e/ou tratamento desses efeitos neurotóxicos potencialmente devastadores.