Biomarkörer för kemoterapiassocierad neurotoxicitet (BioCAN)

Neurotoxicitet under behandling för ALL/LBL i barndomen är fortfarande ett betydande problem. Det kan vara akut som vid det "strokeliknande syndromet" som ses med metotrexat, eller kan resultera i kroniska neurokognitiva defekter. Neurokognitiv funktionsnedsättning uppskattas förekomma hos mellan 20-50 % av de långtidsöverlevande. Även om de genomsnittliga effekterna på globala mått som intelligenskvot (IQ) är måttliga, döljer detta ett betydande antal svårt drabbade individer och riskfaktorerna för allvarlig funktionsnedsättning är dåligt förstådda. Nyligen genomförda studier har visat att neurokognitiv funktionsnedsättning kan fortsätta att utvecklas under vuxen ålder, även med enbart kemoterapi. Oroväckande nog liknar rapporterade avbildnings- och neurokognitiva resultat de som ses vid tidig demenssjukdom och bördan av neurologiska sena effekter kan förvärras under de närmaste decennierna. Det finns alltså ett akut behov av att bättre förstå patofysiologin för neurotoxicitet i barndomens ALL/LBL, utveckla sätt att identifiera barn i riskzonen och att utarbeta nya behandlingar och/eller skyddsåtgärder.

För dem utan tydliga neurotoxicitetssymtom kan identifiering av patienter med risk för dåliga neurokognitiva resultat uppnås med hjälp av tidiga känsliga mätningar av neurokognition. Långtidsuppföljningsstudier indikerar att barn som behandlas för ALL/LBL har särskilda problem med minne, exekutiva funktioner, uppmärksamhet och bearbetningshastighet. Huruvida dessa kan plockas upp tillräckligt tidigt för att fungera som en biomarkör för långsiktiga negativa utfall är okänt och kommer att testas i denna studie. Alternativt kan biomarkörer i cerebrospinalvätska indikera höga nivåer av toxiska metaboliter eller biokemiska markörer för neurologiska skador som föregår neurokognitiva effekter. Det mest inblandade neurotoxiska läkemedlet är metotrexat. Metotrexats farmakokinetik korrelerar inte med neurotoxicitet men sekundära metaboliter som folat, homocystein, adenosin och glutamatanaloger har varit inblandade i både akut och kronisk toxicitet. En djurmodell av metotrexat neurotoxicitet tyder på att excitotoxiska glutamatanaloger kan orsaka neurotoxicitet genom att binda till N-metyl D-aspartat (NMDA) receptorer. Viktigt är att i denna prekliniska modell kan NMDA-antagonister vända och/eller förhindra neurotoxicitet när de administreras samtidigt med metotrexat. Detta ökar möjligheten att biomarkörer för cerebrospinalvätska (CSF) inte bara kommer att identifiera barn med risk för neurotoxicitet utan också informera om terapeutiska strategier.

Slutligen, i den personliga medicinens tidevarv är ett alternativt tillvägagångssätt att utveckla en panel av genetiska prediktorer för neurotoxicitet, som prospektivt kan identifiera högriskbarn före eventuell skada. Flera kandidatpolymorfismer för kemoterapi-inducerad neurotoxicitet har föreslagits med användning av små grupper av patienter med olika cancertyper. Utredarna kommer att testa dessa prospektivt i en stor standardiserad patientkohort. Dessutom kommer patienter som uppvisar tydlig kemoterapirelaterad neurotoxicitet såsom de med SPS sannolikt att uppvisa de högsta riskförhållandena för genetisk predisposition och därför kommer deras inkludering i denna studie att stärka sannolikheten för att hitta kliniskt relevanta och handlingsbara polymorfismer.

Sammantaget förutspår forskarna att denna studie kommer att ge betydande insikter i potentiella neurokognitiva, biokemiska och genetiska biomarkörer för neurotoxicitet och ge starkt stöd för vetenskapen för att avgöra om NMDA-antagonister är lämpliga för förebyggande och/eller behandling av dessa potentiellt förödande neurotoxiska effekter