Biomarkery neurotoksyczności związanej z chemioterapią (BioCAN)

Istotnym problemem pozostaje neurotoksyczność podczas leczenia ALL/LBL wieku dziecięcego. Może być ostry, jak w przypadku „zespołu udaropodobnego” obserwowanego w przypadku metotreksatu, lub może prowadzić do przewlekłych defektów neurokognitywnych. Szacuje się, że zaburzenia neurokognitywne występują u 20-50% osób, które przeżyły długoterminowo. Chociaż średni wpływ na globalne środki, takie jak iloraz inteligencji (IQ), jest umiarkowany, ukrywa to znaczną liczbę osób poważnie dotkniętych chorobą, a czynniki ryzyka poważnego upośledzenia są słabo poznane. Niedawne badania wykazały, że upośledzenie funkcji neurokognitywnych może ewoluować przez całe dorosłe życie, nawet w przypadku schematów obejmujących wyłącznie chemioterapię. Niepokojące jest to, że zgłaszane wyniki badań obrazowych i neurokognitywnych są podobne do obserwowanych w przypadku otępienia o wczesnym początku, a obciążenie późnymi skutkami neurologicznymi może się pogorszyć w ciągu następnych kilku dekad. Istnieje zatem pilna potrzeba lepszego zrozumienia patofizjologii neurotoksyczności w dziecięcej ALL/LBL, opracowania sposobów identyfikacji zagrożonych dzieci oraz opracowania nowych metod leczenia i/lub środków ochronnych.

W przypadku osób bez jawnych objawów neurotoksyczności identyfikację pacjentów zagrożonych złymi wynikami neurokognitywnymi można osiągnąć za pomocą wczesnych czułych środków neuropoznawczych. Długoterminowe badania kontrolne wskazują, że dzieci leczone z powodu ALL/LBL mają szczególne problemy z pamięcią, funkcjami wykonawczymi, uwagą i szybkością przetwarzania. Nie wiadomo, czy można je wykryć wystarczająco wcześnie, aby działały jako biomarker długoterminowych działań niepożądanych i zostaną przetestowane w tym badaniu. Alternatywnie, biomarkery w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wskazywać na wysoki poziom toksycznych metabolitów lub biochemicznych markerów uszkodzeń neurologicznych, które poprzedzają efekty neurokognitywne. Najbardziej zaangażowanym lekiem neurotoksycznym jest metotreksat. Farmakokinetyka metotreksatu nie koreluje z neurotoksycznością, ale metabolity wtórne, takie jak kwas foliowy, homocysteina, adenozyna i analogi glutaminianu, są związane zarówno z toksycznością ostrą, jak i przewlekłą. Zwierzęcy model neurotoksyczności metotreksatu sugeruje, że ekscytotoksyczne analogi glutaminianu mogą powodować neurotoksyczność poprzez wiązanie się z receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Co ważne, w tym modelu przedklinicznym antagoniści NMDA mogą odwracać neurotoksyczność i/lub zapobiegać jej neurotoksyczności przy jednoczesnym podawaniu z metotreksatem. Rodzi to prawdopodobieństwo, że biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) będą nie tylko identyfikować dzieci zagrożone neurotoksycznością, ale także informować o strategiach terapeutycznych.

Wreszcie, w dobie medycyny spersonalizowanej, alternatywnym podejściem jest opracowanie panelu genetycznych predyktorów neurotoksyczności, który może prospektywnie identyfikować dzieci wysokiego ryzyka przed jakimkolwiek uszkodzeniem. Zaproponowano kilka potencjalnych polimorfizmów dla neurotoksyczności wywołanej chemioterapią przy użyciu małych kohort pacjentów z różnymi typami nowotworów. Badacze przetestują je prospektywnie w dużej, wystandaryzowanej kohorcie pacjentów. Ponadto pacjenci wykazujący jawną neurotoksyczność związaną z chemioterapią, tacy jak ci z SPS, prawdopodobnie będą wykazywać najwyższe współczynniki ryzyka dla predyspozycji genetycznych, a zatem ich włączenie do tego badania zwiększy prawdopodobieństwo znalezienia istotnych klinicznie i możliwych do zastosowania polimorfizmów.

Ogólnie rzecz biorąc, badacze przewidują, że badanie to dostarczy znaczących informacji na temat potencjalnych neurokognitywnych, biochemicznych i genetycznych biomarkerów neurotoksyczności oraz dostarczy mocnych podstaw naukowych do określenia, czy antagoniści NMDA są odpowiedni do zapobiegania i/lub leczenia tych potencjalnie niszczących skutków neurotoksycznych