Biomarkery pro neurotoxicitu spojenou s chemoterapií (BioCAN)

Neurotoxicita během léčby dětské ALL/LBL zůstává významným problémem. Může být akutní jako u „syndromu podobného mrtvici“, který se vyskytuje u methotrexátu, nebo může vyústit v chronické neurokognitivní defekty. Odhaduje se, že neurokognitivní porucha se vyskytuje u 20–50 % dlouhodobě přeživších. Ačkoli průměrné účinky na globální měřítka, jako je inteligenční kvocient (IQ), jsou mírné, skrývá se za tím významný počet vážně postižených jedinců a rizikové faktory vážného poškození nejsou známy. Nedávné studie zdůraznily, že neurokognitivní porucha se může nadále vyvíjet v průběhu dospělosti, a to i při režimech pouze s chemoterapií. Je znepokojivé, že hlášené zobrazovací a neurokognitivní výsledky jsou podobné těm, které byly pozorovány u demence s časným nástupem a zátěž neurologických pozdních účinků se může v příštích několika desetiletích zhoršit. Existuje tedy naléhavá potřeba lépe porozumět patofyziologii neurotoxicity u dětské ALL/LBL, vyvinout způsoby identifikace ohrožených dětí a navrhnout nové způsoby léčby a/nebo ochranná opatření.

U pacientů bez zjevných symptomů neurotoxicity lze identifikace pacientů s rizikem špatných neurokognitivních výsledků dosáhnout pomocí časných citlivých měření neurokognice. Dlouhodobé následné studie ukazují, že děti léčené pro ALL/LBL mají zvláštní problémy s pamětí, výkonnými funkcemi, pozorností a rychlostí zpracování. Zda je lze zachytit dostatečně brzy, aby fungovaly jako biomarker pro dlouhodobý nepříznivý výsledek, není známo a bude testováno v této studii. Alternativně mohou biomarkery v mozkomíšním moku indikovat vysoké hladiny toxických metabolitů nebo biochemické markery neurologického poškození, které předcházejí neurokognitivním účinkům. Nejčastějším neurotoxickým lékem je metotrexát. Farmakokinetika methotrexátu nekoreluje s neurotoxicitou, ale sekundární metabolity jako folát, homocystein, adenosin a analogy glutamátu se podílejí na akutní i chronické toxicitě. Zvířecí model neurotoxicity methotrexátu naznačuje, že excitotoxická glutamátová analoga mohou způsobit neurotoxicitu vazbou na N-methyl D-aspartátové (NMDA) receptory. Důležité je, že v tomto preklinickém modelu mohou antagonisté NMDA zvrátit a/nebo zabránit neurotoxicitě, když se podávají současně s methotrexátem. To zvyšuje možnost, že biomarkery mozkomíšního moku (CSF) nejen identifikují děti s rizikem neurotoxicity, ale také informují o terapeutických strategiích.

A konečně, v éře personalizované medicíny je alternativním přístupem vyvinout panel genetických prediktorů neurotoxicity, který může prospektivně identifikovat vysoce rizikové děti před jakýmkoli poškozením. Bylo navrženo několik kandidátních polymorfismů pro chemoterapií indukovanou neurotoxicitu s použitím malých kohort pacientů s různými typy rakoviny. Vyšetřovatelé je budou prospektivně testovat ve velké standardizované kohortě pacientů. Kromě toho pacienti vykazující zjevnou neurotoxicitu související s chemoterapií, jako jsou pacienti s SPS, pravděpodobně vykazují nejvyšší poměry rizik pro genetickou predispozici, a proto jejich zařazení do této studie posílí pravděpodobnost nalezení klinicky relevantních a účinných polymorfismů.

Celkově výzkumníci předpokládají, že tato studie poskytne významné poznatky o potenciálních neurokognitivních, biochemických a genetických biomarkerech neurotoxicity a poskytne silný vědecký základ pro určení, zda jsou antagonisté NMDA vhodní pro prevenci a/nebo léčbu těchto potenciálně zničujících neurotoxických účinků.