Биомаркеры нейротоксичности, связанной с химиотерапией (BioCAN)

Нейротоксичность при лечении детского ALL/LBL остается серьезной проблемой. Он может быть острым, как при «инсультоподобном синдроме», наблюдаемом при применении метотрексата, или может привести к хроническим нейрокогнитивным дефектам. По оценкам, нейрокогнитивные нарушения возникают у 20-50% выживших в течение длительного времени. Хотя среднее влияние на глобальные показатели, такие как коэффициент умственного развития (IQ), является умеренным, за этим скрывается значительное число лиц с серьезными нарушениями, а факторы риска серьезных нарушений изучены плохо. Недавние исследования показали, что нейрокогнитивные нарушения могут продолжать развиваться на протяжении всей взрослой жизни, даже при режимах только химиотерапии. Вызывает тревогу тот факт, что результаты визуализационных и нейрокогнитивных исследований аналогичны результатам, наблюдаемым при деменции с ранним началом, и бремя отдаленных неврологических последствий может ухудшиться в течение следующих нескольких десятилетий. Таким образом, существует острая необходимость в лучшем понимании патофизиологии нейротоксичности при ALL/LBL у детей, разработке способов выявления детей из группы риска и разработке новых методов лечения и/или защитных мер.

Для тех, у кого нет явных симптомов нейротоксичности, выявление пациентов с риском плохих нейрокогнитивных исходов может быть достигнуто с использованием ранних чувствительных показателей нейрокогнитивных функций. Долгосрочные последующие исследования показывают, что у детей, получавших лечение от ALL/LBL, есть особые проблемы с памятью, исполнительными функциями, вниманием и скоростью обработки информации. Неизвестно, могут ли они быть обнаружены достаточно рано, чтобы действовать как биомаркер долгосрочного неблагоприятного исхода, и будут проверены в этом исследовании. В качестве альтернативы, биомаркеры в спинномозговой жидкости могут указывать на высокие уровни токсических метаболитов или биохимические маркеры неврологического повреждения, которые предшествуют нейрокогнитивным эффектам. Метотрексат является наиболее опасным нейротоксическим препаратом. Фармакокинетика метотрексата не коррелирует с нейротоксичностью, но вторичные метаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, гомоцистеина, аденозина и глутамата, связаны как с острой, так и с хронической токсичностью. Модель нейротоксичности метотрексата на животных предполагает, что эксайтотоксичные аналоги глутамата могут вызывать нейротоксичность, связываясь с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA). Важно отметить, что в этой доклинической модели антагонисты NMDA могут устранять и/или предотвращать нейротоксичность при одновременном введении с метотрексатом. Это повышает вероятность того, что биомаркеры спинномозговой жидкости (ЦСЖ) будут не только выявлять детей с риском нейротоксичности, но и информировать о терапевтических стратегиях.

Наконец, в эпоху персонализированной медицины альтернативным подходом является разработка панели генетических предикторов нейротоксичности, которая может проспективно идентифицировать детей с высоким риском до возникновения каких-либо повреждений. Было предложено несколько полиморфизмов-кандидатов на нейротоксичность, вызванную химиотерапией, с использованием небольших когорт пациентов с различными типами рака. Исследователи будут тестировать их проспективно на большой стандартизированной когорте пациентов. Кроме того, пациенты с явной нейротоксичностью, связанной с химиотерапией, такие как пациенты с СФС, вероятно, демонстрируют самые высокие коэффициенты риска генетической предрасположенности, и поэтому их включение в это исследование повысит вероятность обнаружения клинически значимых и действенных полиморфизмов.

В целом, исследователи предсказывают, что это исследование даст важную информацию о потенциальных нейрокогнитивных, биохимических и генетических биомаркерах нейротоксичности и обеспечит прочную научную основу для определения того, подходят ли антагонисты NMDA для профилактики и/или лечения этих потенциально разрушительных нейротоксических эффектов.