Biomarker für Chemotherapie-assoziierte Neurotoxizität (BioCAN)

Die Neurotoxizität während der Behandlung von ALL/LBL im Kindesalter bleibt ein erhebliches Problem. Es kann akut sein, wie beim „schlaganfallähnlichen Syndrom“, das bei Methotrexat beobachtet wird, oder zu chronischen neurokognitiven Störungen führen. Es wird geschätzt, dass zwischen 20 und 50 % der Langzeitüberlebenden neurokognitive Beeinträchtigungen aufweisen. Obwohl die mittleren Auswirkungen auf globale Messgrößen wie den Intelligenzquotienten (IQ) moderat sind, verbirgt sich dahinter eine beträchtliche Anzahl schwer betroffener Personen, und die Risikofaktoren für schwere Beeinträchtigungen sind kaum bekannt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass sich die neurokognitive Beeinträchtigung auch im Erwachsenenalter weiter entwickeln kann, selbst bei einer reinen Chemotherapie. Beunruhigenderweise ähneln die gemeldeten bildgebenden und neurokognitiven Ergebnisse denen, die bei früh einsetzender Demenz beobachtet wurden, und die Belastung durch neurologische Spätfolgen könnte sich in den nächsten Jahrzehnten verschärfen. Daher besteht ein dringender Bedarf, die Pathophysiologie der Neurotoxizität bei ALL/LBL im Kindesalter besser zu verstehen, Wege zur Identifizierung gefährdeter Kinder zu entwickeln und neue Behandlungen und/oder Schutzmaßnahmen zu entwickeln.

Bei Patienten ohne offensichtliche Neurotoxizitätssymptome könnte die Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für schlechte neurokognitive Ergebnisse erreicht werden, indem frühe sensitive Messungen der Neurokognition verwendet werden. Langzeit-Follow-up-Studien weisen darauf hin, dass Kinder, die wegen ALL/LBL behandelt wurden, besondere Probleme mit dem Gedächtnis, den exekutiven Funktionen, der Aufmerksamkeit und der Verarbeitungsgeschwindigkeit haben. Ob diese früh genug erkannt werden können, um als Biomarker für langfristige Nebenwirkungen zu fungieren, ist unbekannt und wird in dieser Studie getestet. Alternativ können Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit auf hohe Konzentrationen toxischer Metaboliten oder biochemische Marker neurologischer Schäden hinweisen, die neurokognitiven Effekten vorausgehen. Das am stärksten involvierte neurotoxische Medikament ist Methotrexat. Die Pharmakokinetik von Methotrexat korreliert nicht mit Neurotoxizität, aber sekundäre Metaboliten wie Folsäure, Homocystein, Adenosin und Glutamat-Analoga wurden sowohl mit akuter als auch mit chronischer Toxizität in Verbindung gebracht. Ein Tiermodell zur Neurotoxizität von Methotrexat legt nahe, dass exzitotoxische Glutamat-Analoga Neurotoxizität verursachen können, indem sie an N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren binden. Wichtig ist, dass NMDA-Antagonisten in diesem vorklinischen Modell die Neurotoxizität umkehren und/oder verhindern können, wenn sie gleichzeitig mit Methotrexat verabreicht werden. Dies erhöht die Möglichkeit, dass Biomarker für die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nicht nur Kinder mit einem Risiko für Neurotoxizität identifizieren, sondern auch therapeutische Strategien informieren.

Schließlich besteht im Zeitalter der personalisierten Medizin ein alternativer Ansatz darin, ein Panel genetischer Prädiktoren für Neurotoxizität zu entwickeln, das Kinder mit hohem Risiko prospektiv vor Schäden identifizieren kann. Mehrere Kandidatenpolymorphismen für Chemotherapie-induzierte Neurotoxizität wurden unter Verwendung kleiner Kohorten von Patienten mit verschiedenen Krebsarten vorgeschlagen. Diese werden die Prüfärzte prospektiv in einer großen standardisierten Patientenkohorte testen. Darüber hinaus weisen Patienten mit offensichtlicher Chemotherapie-bedingter Neurotoxizität, wie z. B. Patienten mit SPS, wahrscheinlich die höchsten Gefahrenquoten für eine genetische Veranlagung auf, und daher wird ihre Einbeziehung in diese Studie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, klinisch relevante und umsetzbare Polymorphismen zu finden.

Insgesamt sagen die Forscher voraus, dass diese Studie signifikante Einblicke in potenzielle neurokognitive, biochemische und genetische Biomarker für Neurotoxizität liefern und eine starke wissenschaftliche Grundlage liefern wird, um festzustellen, ob NMDA-Antagonisten für die Prävention und/oder Behandlung dieser potenziell verheerenden neurotoxischen Wirkungen geeignet sind