Biomarcatori per la neurotossicità associata alla chemioterapia (BioCAN)

La neurotossicità durante il trattamento per l'infanzia ALL/LBL rimane un problema significativo. Può essere acuta come nella "sindrome simil-ictus" vista con il metotrexato, o può provocare difetti neurocognitivi cronici. Si stima che il deterioramento neurocognitivo si verifichi tra il 20 e il 50% dei sopravvissuti a lungo termine. Sebbene gli effetti medi su misure globali come il quoziente intellettivo (QI) siano moderati, ciò nasconde un numero significativo di individui gravemente colpiti e i fattori di rischio per una grave menomazione sono poco conosciuti. Studi recenti hanno evidenziato che il deterioramento neurocognitivo può continuare ad evolversi durante l'età adulta, anche con regimi di sola chemioterapia. È preoccupante che l'imaging riportato e i risultati neurocognitivi siano simili a quelli osservati nella demenza ad esordio precoce e il peso degli effetti tardivi neurologici potrebbe peggiorare nei prossimi decenni. Pertanto, vi è un urgente bisogno di comprendere meglio la fisiopatologia della neurotossicità nella LLA/LBL infantile, sviluppare modi per identificare i bambini a rischio e ideare nuovi trattamenti e/o misure protettive.

Per coloro che non presentano sintomi evidenti di neurotossicità, l'identificazione dei pazienti a rischio di esiti neurocognitivi scarsi potrebbe essere ottenuta utilizzando misure precoci di neurocognizione. Studi di follow-up a lungo termine indicano che i bambini trattati per LLA/LBL hanno problemi particolari con la memoria, le funzioni esecutive, l'attenzione e la velocità di elaborazione. Non è noto se questi possano essere rilevati abbastanza presto da fungere da biomarcatore per esiti avversi a lungo termine e saranno testati in questo studio. In alternativa, i biomarcatori nel liquido cerebrospinale possono indicare alti livelli di metaboliti tossici o marcatori biochimici di danno neurologico che precedono gli effetti neurocognitivi. Il farmaco neurotossico più altamente implicato è il metotrexato. La farmacocinetica del metotrexato non è correlata alla neurotossicità, ma i metaboliti secondari come il folato, l'omocisteina, l'adenosina e gli analoghi del glutammato sono stati implicati nella tossicità acuta e cronica. Un modello animale di neurotossicità del metotrexato suggerisce che gli analoghi eccitotossici del glutammato possono causare neurotossicità legandosi ai recettori N-metil D-aspartato (NMDA). È importante sottolineare che, in questo modello preclinico, gli antagonisti NMDA possono invertire e/o prevenire la neurotossicità se somministrati in concomitanza con il metotrexato. Ciò aumenta la possibilità che i biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) non solo identifichino i bambini a rischio di neurotossicità, ma informino anche le strategie terapeutiche.

Infine, nell'era della medicina personalizzata, un approccio alternativo consiste nello sviluppare un pannello di predittori genetici di neurotossicità, in grado di identificare in modo prospettico i bambini ad alto rischio prima di qualsiasi danno. Diversi polimorfismi candidati per la neurotossicità indotta dalla chemioterapia sono stati proposti utilizzando piccole coorti di pazienti con diversi tipi di cancro. Gli investigatori li testeranno in modo prospettico in un'ampia coorte di pazienti standardizzata. Inoltre, è probabile che i pazienti che presentano neurotossicità palese correlata alla chemioterapia come quelli con SPS presentino i rapporti di rischio più elevati per la predisposizione genetica e pertanto la loro inclusione in questo studio rafforzerà la probabilità di trovare polimorfismi clinicamente rilevanti e attuabili.

Nel complesso, i ricercatori prevedono che questo studio fornirà approfondimenti significativi sui potenziali biomarcatori neurocognitivi, biochimici e genetici per la neurotossicità e fornirà una solida base scientifica per determinare se gli antagonisti NMDA sono adatti per la prevenzione e/o il trattamento di questi effetti neurotossici potenzialmente devastanti