Biomarkers voor met chemotherapie geassocieerde neurotoxiciteit (BioCAN)

Neurotoxiciteit tijdens de behandeling van ALL/LBL bij kinderen blijft een groot probleem. Het kan acuut zijn, zoals bij het "beroerte-achtige syndroom" dat wordt waargenomen bij methotrexaat, of kan leiden tot chronische neurocognitieve defecten. Neurocognitieve stoornissen komen naar schatting voor bij 20-50% van de langdurig overlevenden. Hoewel de gemiddelde effecten op globale maatstaven zoals intelligentiequotiënt (IQ) matig zijn, verbergt dit een aanzienlijk aantal ernstig getroffen individuen en zijn de risicofactoren voor ernstige beperkingen slecht begrepen. Recente studies hebben benadrukt dat neurocognitieve stoornissen kunnen blijven evolueren gedurende de volwassenheid, zelfs met regimes met alleen chemotherapie. Het is zorgwekkend dat de gerapporteerde beeldvormende en neurocognitieve resultaten vergelijkbaar zijn met die van beginnende dementie en dat de last van neurologische late effecten de komende decennia kan verergeren. Er is dus dringend behoefte aan een beter begrip van de pathofysiologie van neurotoxiciteit bij ALL/LBL bij kinderen, aan het ontwikkelen van manieren om risicokinderen te identificeren en aan het bedenken van nieuwe behandelingen en/of beschermende maatregelen.

Voor degenen zonder duidelijke neurotoxiciteitssymptomen, kan identificatie van patiënten met een risico op slechte neurocognitieve uitkomsten worden bereikt met behulp van vroege gevoelige metingen van neurocognitie. Langdurige follow-upstudies geven aan dat kinderen die voor ALL/LBL worden behandeld, met name problemen hebben met geheugen, executieve functies, aandacht en verwerkingssnelheid. Of deze vroeg genoeg kunnen worden opgepikt om als biomarker voor nadelige gevolgen op de lange termijn te fungeren, is onbekend en zal in deze studie worden getest. Als alternatief kunnen biomarkers in hersenvocht duiden op hoge niveaus van toxische metabolieten of biochemische markers van neurologische schade die voorafgaan aan neurocognitieve effecten. Het meest betrokken neurotoxische geneesmiddel is methotrexaat. De farmacokinetiek van methotrexaat correleert niet met neurotoxiciteit, maar secundaire metabolieten zoals foliumzuur, homocysteïne, adenosine en glutamaatanalogen zijn betrokken bij zowel acute als chronische toxiciteit. Een diermodel van neurotoxiciteit met methotrexaat suggereert dat excitotoxische glutamaatanalogen neurotoxiciteit kunnen veroorzaken door binding aan N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren. Belangrijk is dat in dit preklinische model NMDA-antagonisten neurotoxiciteit kunnen omkeren en/of voorkomen wanneer ze gelijktijdig met methotrexaat worden toegediend. Dit verhoogt de mogelijkheid dat cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarkers niet alleen kinderen zullen identificeren die risico lopen op neurotoxiciteit, maar ook therapeutische strategieën zullen informeren.

Ten slotte is in het tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde een alternatieve benadering het ontwikkelen van een panel van genetische voorspellers van neurotoxiciteit, dat prospectief kinderen met een hoog risico kan identificeren voordat er enige schade optreedt. Er zijn verschillende kandidaat-polymorfismen voor door chemotherapie geïnduceerde neurotoxiciteit voorgesteld met behulp van kleine cohorten van patiënten met verschillende soorten kanker. De onderzoekers zullen deze prospectief testen in een groot gestandaardiseerd patiëntencohort. Bovendien zullen patiënten die openlijke chemotherapiegerelateerde neurotoxiciteit vertonen, zoals die met SPS, waarschijnlijk de hoogste risicoverhoudingen voor genetische aanleg vertonen en daarom zal hun opname in deze studie de kans op het vinden van klinisch relevante en bruikbare polymorfismen vergroten.

Over het algemeen voorspellen de onderzoekers dat deze studie significante inzichten zal verschaffen in potentiële neurocognitieve, biochemische en genetische biomarkers voor neurotoxiciteit en een sterke onderbouwing van de wetenschap zal bieden om te bepalen of NMDA-antagonisten geschikt zijn voor de preventie en/of behandeling van deze mogelijk verwoestende neurotoxische effecten.