化学療法関連神経毒性のバイオマーカー (BioCAN)

小児ALL/LBLの治療中の神経毒性は、依然として重大な問題です。 メトトレキサートで見られる「脳卒中様症候群」のように急性になることもあれば、慢性的な神経認知障害を引き起こすこともあります。 神経認知障害は、長期生存者の 20 ～ 50% で発生すると推定されています。 知能指数 (IQ) などの世界的な尺度への平均的な影響は中程度ですが、これはかなりの数の重度の影響を受けた個人を隠しており、重度の障害の危険因子はよくわかっていません。 最近の研究では、化学療法のみのレジメンであっても、神経認知障害が成人期を通じて進化し続ける可能性があることが強調されています。 心配なことに、報告されている画像検査と神経認知の結果は、早期発症の認知症で見られる結果と類似しており、神経学的な晩期障害の負担は今後数十年にわたって悪化する可能性があります。 したがって、小児ALL/LBLにおける神経毒性の病態生理をよりよく理解し、危険にさらされている子供を特定する方法を開発し、新しい治療法および/または保護手段を考案する緊急の必要性があります.

明白な神経毒性症状のない患者については、神経認知の初期の敏感な測定を使用して、神経認知の転帰が悪いリスクがある患者の特定が達成される可能性があります。 長期追跡調査では、ALL/LBL の治療を受けている子供は、記憶、実行機能、注意力、処理速度に特に問題があることが示されています。 これらが長期的な有害転帰のバイオマーカーとして機能するのに十分なほど早期に検出できるかどうかは不明であり、この研究でテストされます. あるいは、脳脊髄液のバイオマーカーは、神経認知効果に先行する高レベルの毒性代謝物または神経学的損傷の生化学的マーカーを示している可能性があります。 最も関連性の高い神経毒薬はメトトレキサートです。 メトトレキサートの薬物動態は神経毒性とは相関しませんが、葉酸、ホモシステイン、アデノシン、グルタミン酸類似体などの二次代謝産物は、急性毒性と慢性毒性の両方に関与しています。 メトトレキサートの神経毒性の動物モデルは、興奮毒性のあるグルタミン酸類似体が N-メチル D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体に結合することによって神経毒性を引き起こす可能性があることを示唆しています。 重要なことに、この前臨床モデルでは、NMDA 拮抗薬は、メトトレキサートと同時に投与すると、神経毒性を逆転および/または防止できます。 これは、脳脊髄液 (CSF) バイオマーカーが、神経毒性のリスクがある子供を特定するだけでなく、治療戦略にも役立つ可能性を高めます。

最後に、個別化医療の時代における別のアプローチは、神経毒性の遺伝的予測因子のパネルを開発することです。 化学療法誘発性神経毒性の候補多型がいくつか提案されており、多様ながんタイプの患者の小さなコホートを使用しています。 研究者は、大規模な標準化された患者コホートでこれらを前向きにテストします。 さらに、SPS患者など、明らかな化学療法関連の神経毒性を示す患者は、遺伝的素因の危険率が最も高い可能性が高いため、この研究に含めることで、臨床的に関連性があり実用的な多型を見つける可能性が高まります.

全体として、研究者らは、この研究が神経毒性の潜在的な神経認知的、生化学的および遺伝的バイオマーカーに重要な洞察を提供し、NMDA拮抗薬がこれらの潜在的に壊滅的な神経毒性効果の予防および/または治療に適しているかどうかを判断するための強力な基礎科学を提供すると予測しています。