Biomarcadores para la neurotoxicidad asociada a la quimioterapia (BioCAN)

La neurotoxicidad durante el tratamiento de la LLA/LBL infantil sigue siendo un problema importante. Puede ser agudo como en el "síndrome similar a un accidente cerebrovascular" observado con metotrexato, o puede resultar en defectos neurocognitivos crónicos. Se estima que el deterioro neurocognitivo ocurre entre el 20 y el 50 % de los sobrevivientes a largo plazo. Aunque los efectos medios en medidas globales como el cociente intelectual (CI) son moderados, esto oculta un número significativo de personas gravemente afectadas y los factores de riesgo de deterioro grave no se conocen bien. Estudios recientes han resaltado que el deterioro neurocognitivo puede continuar evolucionando a lo largo de la edad adulta, incluso con regímenes de solo quimioterapia. De manera preocupante, los resultados neurocognitivos y de imágenes informados son similares a los observados en la demencia de inicio temprano y la carga de los efectos neurológicos tardíos puede empeorar en las próximas décadas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de comprender mejor la fisiopatología de la neurotoxicidad en la LLA/LBL infantil, desarrollar formas de identificar a los niños en riesgo y diseñar nuevos tratamientos o medidas de protección.

Para aquellos sin síntomas evidentes de neurotoxicidad, la identificación de pacientes en riesgo de resultados neurocognitivos deficientes podría lograrse utilizando medidas sensibles tempranas de neurocognición. Los estudios de seguimiento a largo plazo indican que los niños tratados por ALL/LBL tienen problemas particulares con la memoria, las funciones ejecutivas, la atención y la velocidad de procesamiento. Se desconoce si estos pueden detectarse lo suficientemente temprano como para actuar como un biomarcador para un resultado adverso a largo plazo y se evaluará en este estudio. Alternativamente, los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo pueden indicar altos niveles de metabolitos tóxicos o marcadores bioquímicos de daño neurológico que preceden a los efectos neurocognitivos. El fármaco neurotóxico más implicado es el metotrexato. La farmacocinética del metotrexato no se correlaciona con la neurotoxicidad, pero los metabolitos secundarios como el folato, la homocisteína, la adenosina y los análogos del glutamato se han implicado en la toxicidad tanto aguda como crónica. Un modelo animal de neurotoxicidad por metotrexato sugiere que los análogos de glutamato excitotóxicos pueden causar neurotoxicidad al unirse a los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA). Es importante destacar que, en este modelo preclínico, los antagonistas de NMDA pueden revertir y/o prevenir la neurotoxicidad cuando se administran simultáneamente con metotrexato. Esto plantea la posibilidad de que los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) no solo identifiquen a los niños con riesgo de neurotoxicidad, sino que también informen las estrategias terapéuticas.

Finalmente, en la era de la medicina personalizada, un enfoque alternativo es desarrollar un panel de predictores genéticos de neurotoxicidad, que pueda identificar prospectivamente a niños de alto riesgo antes de cualquier daño. Se han propuesto varios polimorfismos candidatos para la neurotoxicidad inducida por quimioterapia utilizando pequeñas cohortes de pacientes con diversos tipos de cáncer. Los investigadores los probarán prospectivamente en una gran cohorte de pacientes estandarizados. Además, es probable que los pacientes que presenten neurotoxicidad manifiesta relacionada con la quimioterapia, como aquellos con SPS, presenten los cocientes de riesgos instantáneos más altos para la predisposición genética y, por lo tanto, su inclusión en este estudio fortalecerá la probabilidad de encontrar polimorfismos procesables y clínicamente relevantes.

En general, los investigadores predicen que este estudio proporcionará conocimientos significativos sobre posibles biomarcadores neurocognitivos, bioquímicos y genéticos para la neurotoxicidad y proporcionará una base científica sólida para determinar si los antagonistas de NMDA son adecuados para la prevención o el tratamiento de estos efectos neurotóxicos potencialmente devastadores.