用于治疗 B 细胞淋巴瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 CAR T 细胞产品的本地制造
一项 2a 期设计后的可行性研究，以证明嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞产品在本地成功制造，用于治疗 B 细胞淋巴瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病
研究概览
地位
详细说明
在这项研究中，依次执行以下程序：资格确定和知情同意；通过单采术收集细胞； CAR T 细胞制造和淋巴耗竭化疗，然后在第 0 天进行 CAR T 细胞输注。前 3 名受试者将从第 0 天到+14 在医院接受细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征的随访(ICANS) 和其他毒性。 首席研究员 (PI) 和两名不参与该研究的医生 (G. Scott Long 医学博士和 Gene Finley 医学博士）将审查前三名患者的结果，以确保中期分析符合继续应计的标准。 该分析将在继续进行权责发生制之前提交给机构审查委员会 (IRB)。 将仔细检查前三个受试者的毒性特征。 如果 CRS ≤ 2 且 ICANS 等级 ≤ 1 的毒性最小，则 PI 可能会根据与先前市售产品的经验比较，建议修改第 0 天和 +14 天之间的住院治疗。 在这种情况下将提交协议修正案。 如果在第 +15 天没有发现 CAR T 细胞相关毒性，受试者将出院并在医疗短期住院病房（或指定的替代住院病房）每天接受随访，直至第 30 天。 根据研究者的判断（基于每个受试者的医疗状况或状态），这种随访可以减少到每周三次（例如 周一至周三至周五）。 通过流式细胞术监测 CAR T 细胞将在第 +30 天和第 +100 天进行。 将在第 +30 天评估反应，受试者将出院进行门诊随访。 反应将通过临床检查每月评估至第 +100 天，然后每 3 个月评估至第 +730 天。 此后，临床随访将每 6 个月至 5 年进行一次，然后每年进行一次，最多 15 年，或直至死亡（以先发生者为准）。 在本研究中接受治疗的所有受试者必须同意向国际血液和骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 报告去识别化数据。 （参见表 1：研究程序时间表、图 1：研究图、表 2：实验室调查和表 3：研究实施的详细信息的响应评估。） 参加本研究的受试者的临床护理完全符合接受商业产品的患者所采用的护理标准。 除了用于检测 CAR T 细胞的外周血样本（通过流式细胞术）和 CAR T 细胞的实际生产/制造发生在本地细胞处理实验室。
因此，本协议的目的是确保严格遵守标准操作程序 (SOP) 文件、屏幕截图和本文件附录中包含的文件中概述的护理标准。 因此，接受商业产品的患者和接受本方案治疗的患者应接受相同的支持治疗。 除了免疫效应细胞外，这些文件通常描述与本研究无关的方法和细胞治疗产品，出于我们的目的，这些部分可以忽略。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：John Lister, MD
- 电话号码：412-578-4484
- 邮箱：john.lister@ahn.org
学习地点
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- 招聘中
- AHN Cancer Institute - West Penn Hospital
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接触：
- AHN Clinical Trials Contact
- 电话号码：412-330-6011
- 邮箱：clinicaltrials@ahn.com
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接触：
- Yazan Samhouri, MD
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接触：
- John Lister, MD
- 电话号码：4125784484
- 邮箱：john.lister@ahn.org
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接触：
- Cyrus Khan, MD
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接触：
- Salman Fazal, MD
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接触：
- Anna Koget, DO
-
接触：
- Prerna Mewawalla, MD
-
接触：
- Santhosh Sadashiv, MD
-
接触：
- Thomas Curley, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患有 CD19+ B 细胞淋巴瘤或 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 且目前没有可用的治疗选择（例如自体或同种异体造血干细胞移植 (HSCT)）且预后有限（<2 年）的受试者预计生存期）将被录取。 允许参与此试验作为 HSCT 的桥梁。
- 流式细胞仪检测外周血 CD3 计数 > 200/µL。
- 受试者将被诊断为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、CLL、边缘区淋巴瘤 (MZL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL) 或 B-ALL，并且失败如果是淋巴瘤，则至少接受 2 线治疗；如果诊断为 B-ALL 或一线治疗难治（无反应或疾病进展），则至少接受 1 线治疗。 一系列治疗必须包括常规（免疫）化学疗法（例如 利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和强的松 (R-CHOP) 或苯达莫司汀加利妥昔单抗 (BR) 在淋巴瘤的情况下）给药至少 2 个周期。 第二线或更多线的治疗必须进行至少两个周期。 单剂抗 CD20 单克隆抗体（例如 利妥昔单抗、obinutuzumab）不被认为是为了这些标准的目的算作一个治疗线。 一线治疗的定义是根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南相关章节中推荐的一线和二线治疗方案。 最新版本的指南将用于资格确定。 在不太可能发生的情况下，受试者接受的一线或二线治疗方案不再列在最新的指南中，但先前存在于实施治疗时有效的指南版本中，则该受试者将被视为已接受治疗线。
- 具有转化惰性淋巴瘤（FL、CLL、MZL 或 LPL）的病理学和临床证据的受试者如果已经接受了至少两个周期的至少两个周期的转化性疾病治疗线，则有资格参与该试验，无论反应如何。
- 在先前治疗过程中的任何时间通过免疫组织化学或流式细胞仪对淋巴瘤或 ALL 细胞的病理标本进行 CD19 表达的证明。
- 无法接受市售 CD19-CAR T 细胞疗法的受试者。
- 淋巴瘤患者必须患有可测量或可评估的疾病。 完全缓解且没有疾病证据的患者不符合条件。
- B-ALL 患者必须至少在相隔至少 2 周的两个不同场合患有可测量的可检测疾病，才有资格参加。
- 自体或同种异体 HSCT 后 > 100 天复发的受试者有资格参加该试验。 同种异体 HSCT 接受者必须在进行白细胞去除术前至少 4 周停止所有免疫抑制，并且没有活动性急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。
- 受试者年龄≥ 18 岁且 < 80 岁。
- 有生育能力的女性受试者必须具有阴性尿液或血清妊娠试验，如果性活跃则必须使用可接受的避孕方法，包括禁欲、屏障方法（隔膜或避孕套）、Depo-Provera 或口服避孕药。 在 CAR T 细胞输注后，主动避孕应持续至少一年。
- 男性参与者必须愿意从本研究入组之日起和接受准备方案后的 6 个月内实施节育。
- MUGA（多门采集）或超声心动图显示心脏射血分数 ≥ 0.45。
- 无需补充氧气，休息时无呼吸困难。 DLCO（肺部一氧化碳扩散能力）和 FEV（用力呼气量）1 ≥ 0.65 的预测值。
- Karnofsky 性能评分 ≥ 70。
- 受试者的预期生存期必须 > 12 周。
- 受试者必须能够理解本临床试验中使用的风险和方法，并独立同意参与。
- 受试者必须同意向 CIBMTR（国际血液和骨髓移植研究中心）匿名报告数据。
排除标准：
- 感染 HIV（人类免疫缺陷病毒）和活跃的病毒复制。 可以考虑使用 ART（抗逆转录病毒治疗）检测不到病毒载量的患者参与该方案。
- 感染乙型肝炎和活跃的病毒复制。
- 感染丙型肝炎和活跃的病毒复制。
- 活动性未经治疗的 CNS（中枢神经系统）白血病或淋巴瘤。 如果 CNS 疾病处于非活动状态，则患有经治疗的 CNS 软脑膜或实质疾病的患者可能符合条件。 CSF（脑脊液）必须在至少相隔 4 周的两次不同情况下清除。 脑成像必须在至少相隔 4 周的两个不同场合证明没有进展性疾病的证据。
- 活动性细菌、真菌或病毒感染。
- 需要积极治疗的并发第二恶性肿瘤。 如果其他方面未受损，则可以考虑接受激素治疗的乳腺癌或前列腺癌患者参与。
- 参与研究后 6 个月内记录到心肌梗塞和/或有症状的冠状动脉或瓣膜疾病或不受控制的心律失常。
- 白细胞分离术前 30 天内使用研究药物。
- 白细胞去除术后 4 周内给予抗癌治疗，包括抗 CD19 定向治疗、单克隆抗体治疗、双特异性 T 细胞接合剂治疗和靶向治疗，如 Abelson 酪氨酸激酶抑制剂、Bruton 酪氨酸激酶抑制剂、venetoclax 和来那度胺或其他 IMiD（免疫调节剂）药品）。
- 如果在白细胞去除术前至少 15 天终止且相关毒性为 2 级或以下，则允许受累野放疗。 白细胞去除术 14 天内的放射治疗将使受试者不符合资格。
- 白细胞分离术前 4 周内接受检查点抑制剂治疗。
- 在白细胞去除术前 4 周内进行药理剂量的皮质类固醇治疗（> 10 mg 泼尼松或生物等效物）。
- 处方医师认为在白细胞去除术前 4 周不能停止的免疫抑制治疗。
表明具有临床意义的血液学、肝胆或肾脏疾病的实验室异常：
AST（天冬氨酸转氨酶）/SGOT（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶）>正常值上限的2.0倍 ALT（谷丙转氨酶）/SGPT（血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶）>2.0倍正常值上限 总胆红素>2.0倍正常值正常上限，除非受试者患有吉尔伯特综合症（> 正常上限的 3.0 倍） 血红蛋白 < 8 gm/dL 或依赖输血维持 ≥ 8 gm/dL 白细胞计数 < 2,000/mm3 血小板计数 < 50,000/ mm3 或依赖于输血以维持 ≥ 50,000 mm 肌酐 > 正常上限的 2.0 倍或计算的肌酐清除率 ≤ 40 mL/min。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 研究者认为不符合研究计划或程序的受试者。
- 属于弱势群体的受试者，例如无家可归者、发育障碍者和囚犯，或者有任何情况会影响他们提供知情同意或遵守研究时间表或程序的能力。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗臂
CAR -T 细胞采集、输注
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该协议描述了使用自动细胞处理器和培养系统，即 Miltenyi Biotec 销售的 CliniMACS Prodigy 设备，用于在本地制造针对 CD19 抗原的 CAR T 细胞。
制造过程将使用 Lentigen（Miltenyi Biotec 的全资子公司）提供的慢病毒载体（CAR19）来转染从符合条件的患者身上收集的 T 细胞。
活细胞将在培养后由该装置收集，并静脉输注给最初获得细胞的患者。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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成功的本地 CAR T 细胞制造
大体时间：48个月
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证明使用 Prodigy 设备在我们的站点可靠地生产靶向 CD19 的 CAR T 细胞的可行性。
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48个月
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给药安全
大体时间：15年
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通过不良事件来证明将制造的产品用于受试者的安全性。
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15年
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给药安全
大体时间：30天
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细胞因子释放综合征评分
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30天
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给药安全
大体时间：30天
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成人免疫效应细胞相关神经毒性综合症分级（评分）- 10 分表示无损伤，7-9 为 1 级 ICANS，3-6 为 2 级 ICANS，0-2 为 3 级 ICANS。
由于患者无法唤醒且无法执行评估而得分为 0 对应于 4 级 ICANS。
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30天
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给药安全
大体时间：30天
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免疫效应细胞相关脑病评分 - 10 分表示无损伤，7-9 表示 1 级 ICANS，3-6 表示 2 级 ICANS，0-2 表示 3 级 ICANS。
由于患者无法唤醒且无法执行评估而得分为 0 对应于 4 级 ICANS。
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30天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对治疗的反应
大体时间：48个月
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根据淋巴瘤的卢加诺标准和 ALL 的 NCCN 指南进行反应评估。
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48个月
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对治疗的反应
大体时间：48个月
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响应标准 ALL-E 和 MRD（微小残留病） ALL-F 用于 B-ALL。
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48个月
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CAR T 细胞动力学
大体时间：100天
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通过流式细胞仪进行 CAR T 细胞计数
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100天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：John Lister, MD、AHN
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
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其他研究编号
- 2021-114-WPH
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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