Lokal fremstilling af CAR T-celleprodukter til behandling af B-celle lymfom og B-akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Personer med CD19+ B-celle lymfom eller B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) uden aktuelt tilgængelig helbredende behandlingsmulighed (såsom autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)), som har en begrænset prognose (<2 år) forventet overlevelse) vil blive tilmeldt. Deltagelse i dette forsøg er tilladt som en bro til HSCT.
2. CD3-tal i perifert blod > 200/µL ved flowcytometri.
3. Forsøgspersoner vil få diagnosen diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom (FL), mantelcellelymfom (MCL), CLL, marginalzone lymfom (MZL), lymfoplasmacytisk lymfom (LPL) eller B-ALL og vil have fejlet mindst 2 behandlingslinjer i tilfælde af lymfom og én linje, hvis diagnosen er B-ALL eller er refraktær (ingen respons eller progressiv sygdom) over for førstelinjebehandling. En terapilinje skal omfatte konventionel (immuno) kemoterapi (f.eks. rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (R-CHOP) eller Bendamustine plus Rituximab (BR) i tilfælde af lymfom) administreret i mindst 2 cyklusser. Anden eller flere behandlingslinjer skal administreres i mindst to cyklusser. Enkeltmiddel anti-CD20 monoklonalt antistof (f.eks. rituximab, obinutuzumab) anses ikke i forbindelse med disse kriterier for at tælle som en behandlingslinje. Definitionen af ​​en behandlingslinje tages i overensstemmelse med anbefalede regimer for første- og andenlinjebehandling i de relevante afsnit af retningslinjerne for National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Den seneste version af retningslinjerne vil blive brugt til at afgøre berettigelse. I det usandsynlige tilfælde, at en forsøgsperson modtog en første- eller andenlinjebehandling, der ikke længere er opført i de seneste retningslinjer, men tidligere var til stede i den version af retningslinjerne, der var aktive på det tidspunkt, hvor behandlingen blev administreret, så ville forsøgspersonen anses for at have modtaget en terapilinje.
4. Forsøgspersoner med patologisk og klinisk evidens for transformeret indolent lymfom (FL, CLL, MZL eller LPL) er berettiget til at deltage i dette forsøg, hvis de har modtaget mindst én behandlingslinje for transformeret sygdom i mindst to cyklusser uanset respons.
5. Demonstration af CD19-ekspression ved immunhistokemi eller flowcytometri på en patologisk prøve af lymfom eller ALL-celler på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af tidligere behandling.
6. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at modtage kommercielt tilgængelig CD19-CAR T-celleterapi.
7. Patienter med lymfom skal have målbar eller vurderebar sygdom. Patienter i fuldstændig remission uden tegn på sygdom er ikke kvalificerede.
8. Patienter med B-ALL skal have mindst målbar påviselig sygdom ved to separate lejligheder med mindst 2 ugers mellemrum for at være berettiget.
9. Forsøgspersoner, som får tilbagefald > 100 dage efter autolog eller allogen HSCT, er berettiget til at deltage i dette forsøg. Allogene HSCT-modtagere skal være fri for al immunsuppression i minimum 4 uger, før leukaferese udføres og være fri for aktiv akut og kronisk graft versus host sygdom (GVHD).
10. Forsøgspersonerne vil være ≥ 18 og < 80 år.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest, og hvis de er seksuelt aktive, skal de bruge en acceptabel præventionsmetode, herunder abstinens, en barrieremetode (membran eller kondom), Depo-Provera eller et oralt præventionsmiddel. Aktiv prævention bør fortsætte i mindst et år efter CAR T-celle infusion.
12. Mandlige deltagere skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i 6 måneder efter at have modtaget den forberedende kur.
13. Hjerteudstødningsfraktion ≥ 0,45 ved MUGA (multigated acquisition) eller ekkokardiografi.
14. Intet behov for supplerende ilt og ingen dyspnø i hvile. DLCO (lungernes diffusionskapacitet for kulilte) og FEV (forceret eksspiratorisk volumen)1 ≥ 0,65 af forudsagt.
15. Karnofsky præstationsscore ≥ 70.
16. Forsøgspersoner skal have en forventet overlevelse > 12 uger.
17. Forsøgspersonerne skal være i stand til at forstå de risici og metoder, der anvendes i dette kliniske forsøg og selvstændigt give samtykke til at deltage.
18. Forsøgspersoner skal give samtykke til anonym indberetning af data til CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research).

Ekskluderingskriterier:

1. Infektion med HIV (humant immundefektvirus) og aktiv viral replikation. Patienter med en upåviselig viral belastning på ART (antiretroviral behandling) kan overvejes for deltagelse på denne protokol.
2. Infektion med hepatitis B og aktiv viral replikation.
3. Infektion med hepatitis C og aktiv viral replikation.
4. Aktiv ubehandlet CNS (centralnervesystemet) leukæmi eller lymfom. Patienter med behandlet CNS leptomeningeal eller parenkymal sygdom kan være kvalificerede, hvis CNS-sygdommen er inaktiv. CSF (cerebrospinalvæske) skal være klar ved to separate lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum. Billeddannelse af hjernen må ikke vise tegn på progressiv sygdom ved to separate lejligheder med mindst 4 ugers mellemrum.
5. Aktiv bakteriel, svampe- eller virusinfektion.
6. Samtidig anden malignitet, der kræver aktiv terapi. Patienter med bryst- eller prostatacancer, der er stabil i hormonbehandling, kan overvejes at deltage, hvis de ellers ikke er svækkede.
7. Dokumenteret myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter deltagelse i undersøgelsen og/eller symptomatisk koronararterie- eller klapsygdom eller ukontrolleret arytmi.
8. Undersøgende stofbrug inden for 30 dage før leukaferese.
9. Administration af anticancerterapi inden for 4 uger efter leukaferese, inklusive antiCD19-styret terapi, monoklonal antistofterapi, bi-specifik T-celle-engager-terapi og målrettet terapi såsom Abelson-tyrosinkinaseinhibitorer, Brutons tyrosinkinaseinhibitorer, venetoclax og Lenalidomid eller andre Immunomodulatoriske Medicin).
10. Involveret feltstrålebehandling er tilladt, hvis den afsluttes mindst 15 dage før leukaferese og associeret toksicitet er grad 2 eller mindre. Strålebehandling inden for 14 dage efter leukaferese ville gøre forsøgspersonen uegnet.
11. Checkpoint-hæmmerbehandling inden for 4 uger før leukaferese.
12. Kortikosteroidbehandling med farmakologisk dosis (> 10 mg prednison eller biologisk ækvivalent) inden for 4 uger før leukaferese.
13. Immunsuppressiv behandling, som ikke kan stoppes i 4 uger før leukaferese som vurderet af den ordinerende læge.

14. Laboratorieabnormiteter, der indikerer klinisk signifikant hæmatologisk, hepatobiliær eller nyresygdom:

    AST (aspartat transaminase)/SGOT (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase) > 2,0 gange den øvre grænse for normal ALT (alanin aminotransferase)/SGPT (serum glutamin-pyrodruesyre transaminase) > 2,0 gange den øvre grænse for normal Total bilirubin > 2,0 gange øvre normalgrænse, medmindre patienten har Gilberts syndrom (>3,0 gange den øvre grænse for normal) Hæmoglobin < 8 gm/dL eller afhængig af transfusion for at opretholde ≥ 8 gm/dL Antal hvide blodlegemer < 2.000/mm3 Trombocyttal < 50.000/ mm3 eller afhængig af transfusion for at opretholde ≥ 50.000 mm kreatinin > 2,0 gange den øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance ≤ 40 ml/min.

15. Drægtige eller ammende hunner.
16. Forsøgspersoner, som efter efterforskerens opfattelse ikke vil overholde studieplaner eller procedurer.
17. Forsøgspersoner, der tilhører en sårbar befolkning, såsom hjemløse, udviklingshæmmede og fanger, eller som har en tilstand, der forringer deres evne til at give informeret samtykke eller overholde studieplaner eller procedurer.