Místní výroba produktů CAR T-buněk pro léčbu B-buněčného lymfomu a B-akutní lymfoblastické leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s CD19+ B-buněčným lymfomem nebo B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (B-ALL) bez aktuálně dostupné léčebné možnosti (jako je autologní nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT)), kteří mají omezenou prognózu (< 2 roky plánované přežití) budou zapsáni. Účast v této studii je povolena jako most k HSCT.
2. Počet CD3 v periferní krvi > 200/µL průtokovou cytometrií.
3. Subjekty budou mít diagnózu difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), folikulárního lymfomu (FL), lymfomu z plášťových buněk (MCL), CLL, lymfomu okrajové zóny (MZL), lymfoplasmacytického lymfomu (LPL) nebo B-ALL a neuspějí alespoň 2 linie terapie v případě lymfomu a jedna linie, pokud je diagnóza B-ALL nebo je refrakterní (žádná odpověď nebo progresivní onemocnění) na terapii první linie. Řada terapie musí zahrnovat konvenční (imuno) chemoterapii (např. rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison (R-CHOP) nebo Bendamustin plus Rituximab (BR) v případě lymfomu) podávané alespoň ve 2 cyklech. Druhá nebo více linií terapie musí být podávána alespoň po dva cykly. Samostatná anti-CD20 monoklonální protilátka (např. rituximab, obinutuzumab) se pro účely těchto kritérií nepovažuje za linii terapie. Definice linie terapie se bere podle doporučených režimů pro terapii první a druhé linie v příslušných částech doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Pro určení způsobilosti se použije nejnovější verze pokynů. V nepravděpodobném případě, že by subjekt dostával režim první nebo druhé linie, který již není uveden v nejnovějších pokynech, ale byl dříve přítomen ve verzi pokynů aktivních v době podávání terapie, pak by se mělo za to, že subjekt dostal linii terapie.
4. Subjekty s patologickými a klinickými známkami transformovaného indolentního lymfomu (FL, CLL, MZL nebo LPL) jsou způsobilé pro účast v této studii, pokud dostávaly alespoň jednu linii terapie pro transformované onemocnění po dobu alespoň dvou cyklů bez ohledu na odpověď.
5. Průkaz exprese CD19 pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie na patologickém vzorku lymfomu nebo ALL buněk kdykoli v průběhu předchozí léčby.
6. Subjekty, které nejsou schopny přijímat komerčně dostupnou terapii CD19-CAR T-buňkami.
7. Pacienti s lymfomem musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti v kompletní remisi bez známek onemocnění nejsou způsobilí.
8. Pacienti s B-ALL musí mít alespoň měřitelné detekovatelné onemocnění při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 2 týdnů, aby byli způsobilí.
9. Subjekty, u kterých dojde k relapsu po > 100 dnech po autologní nebo alogenní HSCT, jsou způsobilé pro účast v této studii. Příjemci alogenní HSCT musí mít před provedením leukaferézy minimálně 4 týdny bez imunosuprese a musí být bez aktivní akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
10. Subjekty budou ve věku ≥ 18 a < 80 let.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru a pokud jsou sexuálně aktivní, musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, včetně abstinence, bariérovou metodu (bránice nebo kondom), Depo-Provera nebo perorální antikoncepci. Aktivní antikoncepce by měla pokračovat alespoň jeden rok po infuzi T-buněk CAR.
12. Mužští účastníci musí být ochotni praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu 6 měsíců po obdržení přípravného režimu.
13. Srdeční ejekční frakce ≥ 0,45 podle MUGA (vícenásobná akvizice) nebo echokardiografie.
14. Bez potřeby doplňkového kyslíku a bez dušnosti v klidu. DLCO (difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý) a FEV (objem nuceného výdechu)1 ≥ 0,65 z předpovědi.
15. Karnofsky skóre výkonu ≥ 70.
16. Subjekty musí mít očekávané přežití > 12 týdnů.
17. Subjekty musí být schopny porozumět rizikům a metodám používaným v tomto klinickém hodnocení a nezávisle souhlasit s účastí.
18. Subjekty musí souhlasit s anonymním hlášením údajů CIBMTR (Centrum pro mezinárodní výzkum transplantací krve a dřeně).

Kritéria vyloučení:

1. Infekce HIV (virus lidské imunodeficience) a aktivní virová replikace. Pacienti s nedetekovatelnou virovou zátěží na ART (antiretrovirální léčba) mohou být zvažováni pro účast na tomto protokolu.
2. Infekce hepatitidou B a aktivní virová replikace.
3. Infekce hepatitidou C a aktivní virová replikace.
4. Aktivní neléčená leukémie nebo lymfom CNS (centrálního nervového systému). Pacienti s léčeným leptomeningeálním nebo parenchymálním onemocněním CNS mohou být způsobilí, pokud je onemocnění CNS neaktivní. CSF (cerebrospinální mok) musí být čirý při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 4 týdnů. Zobrazování mozku nesmí prokázat žádné známky progresivního onemocnění při dvou různých příležitostech s odstupem alespoň 4 týdnů.
5. Aktivní bakteriální, plísňová nebo virová infekce.
6. Souběžná druhá malignita vyžadující aktivní terapii. Pacientky s rakovinou prsu nebo prostaty stabilní na hormonální léčbě mohou být zváženy pro účast, pokud jinak nejsou postiženy.
7. Dokumentovaný infarkt myokardu během 6 měsíců od účasti ve studii a/nebo symptomatické onemocnění koronární arterie nebo chlopně nebo nekontrolovaná arytmie.
8. Užívání vyšetřovaných drog do 30 dnů před leukaferézou.
9. Podání protirakovinné terapie do 4 týdnů po leukaferéze včetně terapie zaměřené proti CD19, terapie monoklonálními protilátkami, terapie bispecifickými T-buňkami a cílené terapie, jako jsou Abelsonovy inhibitory tyrozinkinázy, Brutonovy inhibitory tyrosinkinázy, venetoklax a lenalidomid nebo jiné IMiD (imunomodulační Lék).
10. Radiační terapie v terénu je povolena, pokud skončí alespoň 15 dní před leukaferézou a související toxicita je stupně 2 nebo nižší. Radiační terapie během 14 dnů po leukaferéze by způsobila nezpůsobilost subjektu.
11. Léčba inhibitorem kontrolního bodu během 4 týdnů před leukaferézou.
12. Léčba kortikosteroidy ve farmakologické dávce (> 10 mg prednisonu nebo biologického ekvivalentu) během 4 týdnů před leukaferézou.
13. Imunosupresivní léčba, kterou nelze přerušit po dobu 4 týdnů před leukaferézou, jak se domnívá předepisující lékař.

14. Laboratorní abnormality, které indikují klinicky významné hematologické, hepatobiliární nebo renální onemocnění:

    AST (aspartáttransamináza)/SGOT (sérová glutamát-oxalooctová transamináza) > 2,0násobek horní hranice normální hodnoty ALT (alaninaminotransferáza)/SGPT (sérová glutamát-pyruviktransamináza) > 2,0násobek horní hranice normálu Celkový bilirubin > 2,0násobek horní hranice normy, pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom (>3,0násobek horní hranice normy) Hemoglobin < 8 gm/dl nebo v závislosti na transfuzi k udržení ≥ 8 gm/dl Počet bílých krvinek < 2 000/mm3 Počet krevních destiček < 50 000/ mm3 nebo v závislosti na transfuzi udržet ≥ 50 000 mm kreatininu > 2,0násobek horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≤ 40 ml/min.

15. Březí nebo kojící samice.
16. Subjekty, které podle názoru zkoušejícího nebudou v souladu s harmonogramy nebo postupy studia.
17. Subjekty, které patří ke zranitelné populaci, jako jsou bezdomovci, vývojově postižení a vězni, nebo mají jakýkoli stav, který zhoršuje jejich schopnost poskytovat informovaný souhlas nebo dodržovat studijní plány nebo postupy.