Lokale Herstellung von CAR-T-Zellprodukten zur Behandlung von B-Zell-Lymphom und B-akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit CD19+-B-Zell-Lymphom oder akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) ohne derzeit verfügbare Heilbehandlungsoption (z. B. autologe oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)), die eine begrenzte Prognose haben (<2 Jahre). voraussichtliches Überleben) werden eingeschrieben. Die Teilnahme an dieser Studie ist als Brücke zur HSCT gestattet.
2. CD3-Wert im peripheren Blut > 200/µL mittels Durchflusszytometrie.
3. Bei den Probanden wird die Diagnose „Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom“ (DLBCL), „Follikuläres Lymphom“ (FL), „Mantelzell-Lymphom“ (MCL), „CLL“, „Marginalzonen-Lymphom“ (MZL), „Lymphoplasmacytisches Lymphom“ (LPL) oder „B-ALL“ gestellt und sie haben versagt mindestens 2 Therapielinien im Falle eines Lymphoms und eine Therapielinie, wenn die Diagnose B-ALL lautet oder auf die Erstlinientherapie refraktär ist (kein Ansprechen oder fortschreitende Erkrankung). Eine Therapielinie muss eine konventionelle (Immun-)Chemotherapie (z. B. Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHOP) oder Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Lymphomen), verabreicht über mindestens 2 Zyklen. Zweite oder höhere Therapielinien müssen über mindestens zwei Zyklen verabreicht werden. Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper als Einzelwirkstoff (z. B. Rituximab, Obinutuzumab) gelten im Sinne dieser Kriterien nicht als Therapielinie. Die Definition einer Therapielinie erfolgt gemäß den empfohlenen Schemata für die Erst- und Zweitlinientherapie in den relevanten Abschnitten der Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Für die Feststellung der Förderfähigkeit wird die aktuellste Version der Richtlinien herangezogen. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass ein Proband eine Erst- oder Zweitlinientherapie erhielt, die nicht mehr in den neuesten Leitlinien aufgeführt ist, aber zuvor in der zum Zeitpunkt der Verabreichung der Therapie geltenden Version der Leitlinien enthalten war, wird davon ausgegangen, dass der Proband eine solche erhalten hat eine Therapielinie.
4. Probanden mit pathologischen und klinischen Anzeichen eines transformierten indolenten Lymphoms (FL, CLL, MZL oder LPL) sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie unabhängig vom Ansprechen mindestens zwei Zyklen lang mindestens eine Therapielinie gegen die transformierte Erkrankung erhalten haben.
5. Nachweis der CD19-Expression durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie an einer pathologischen Probe von Lymphom- oder ALL-Zellen zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf einer vorherigen Behandlung.
6. Probanden, die keine kommerziell erhältliche CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten können.
7. Patienten mit Lymphomen müssen eine messbare oder beurteilbare Erkrankung haben. Patienten in vollständiger Remission ohne Anzeichen einer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Patienten mit B-ALL müssen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens zwei Wochen mindestens eine messbare nachweisbare Erkrankung aufweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein.
9. Zur Teilnahme an dieser Studie sind Probanden berechtigt, die > 100 Tage nach der autologen oder allogenen HSZT einen Rückfall erleiden. Allogene HSCT-Empfänger müssen vor der Durchführung der Leukapherese mindestens 4 Wochen lang von jeglicher Immunsuppression befreit sein und frei von aktiver akuter und chronischer Graft-versus-Host-Disease (GVHD) sein.
10. Die Probanden sind ≥ 18 und < 80 Jahre alt.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben und, wenn sie sexuell aktiv sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, einschließlich Abstinenz, eine Barrieremethode (Diaphragma oder Kondom), Depo-Provera oder ein orales Kontrazeptivum. Die aktive Empfängnisverhütung sollte nach der CAR-T-Zell-Infusion mindestens ein Jahr lang fortgesetzt werden.
12. Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für 6 Monate nach Erhalt der präparativen Therapie Verhütungsmittel zu praktizieren.
13. Herzauswurffraktion ≥ 0,45 durch MUGA (Multigated Acquisition) oder Echokardiographie.
14. Kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff und keine Ruhedyspnoe. DLCO (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid) und FEV (forciertes Exspirationsvolumen)1 ≥ 0,65 des Vorhersagewerts.
15. Karnofsky-Leistungspunktzahl ≥ 70.
16. Die Probanden müssen eine erwartete Überlebenszeit von > 12 Wochen haben.
17. Die Probanden müssen in der Lage sein, die Risiken und Methoden dieser klinischen Studie zu verstehen und selbstständig der Teilnahme zuzustimmen.
18. Die Probanden müssen der anonymen Übermittlung von Daten an das CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Infektion mit HIV (humanes Immundefizienzvirus) und aktive Virusreplikation. Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast unter ART (antiretrovirale Behandlung) können für die Teilnahme an diesem Protokoll in Betracht gezogen werden.
2. Infektion mit Hepatitis B und aktive Virusreplikation.
3. Infektion mit Hepatitis C und aktive Virusreplikation.
4. Aktive unbehandelte ZNS-Leukämie (Zentralnervensystem) oder Lymphom. Patienten mit einer behandelten leptomeningealen oder parenchymalen ZNS-Erkrankung könnten geeignet sein, wenn die ZNS-Erkrankung inaktiv ist. Der Liquor (Liquor) muss bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 4 Wochen klar sein. Die Bildgebung des Gehirns darf bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung zeigen.
5. Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion.
6. Gleichzeitiges Zweitmalignom, das eine aktive Therapie erfordert. Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, die unter einer Hormontherapie stabil sind, könnten für die Teilnahme in Betracht gezogen werden, sofern sie ansonsten nicht beeinträchtigt sind.
7. Dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studienteilnahme und/oder symptomatische Koronararterien- oder Herzklappenerkrankung oder unkontrollierte Arrhythmie.
8. Prüfpräparatkonsum innerhalb von 30 Tagen vor der Leukapherese.
9. Verabreichung einer Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen nach der Leukapherese, einschließlich gerichteter Anti-CD19-Therapie, monoklonaler Antikörpertherapie, bispezifischer T-Zell-Engager-Therapie und gezielter Therapie wie Abelson-Tyrosinkinase-Inhibitoren, Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, Venetoclax und Lenalidomid oder andere IMiD (Immunmodulatoren). Arzneimittel).
10. Eine Involved-Field-Bestrahlungstherapie ist zulässig, wenn sie mindestens 15 Tage vor der Leukapherese endet und die damit verbundene Toxizität Grad 2 oder weniger beträgt. Eine Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Leukapherese würde dazu führen, dass das Subjekt nicht zugelassen wird.
11. Checkpoint-Inhibitor-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese.
12. Kortikosteroidtherapie in pharmakologischer Dosis (> 10 mg Prednison oder biologisches Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese.
13. Immunsuppressive Therapie, die nach Einschätzung des verschreibenden Arztes vier Wochen vor der Leukapherese nicht abgebrochen werden kann.

14. Laboranomalien, die auf eine klinisch signifikante hämatologische, hepatobiliäre oder renale Erkrankung hinweisen:

    AST (Aspartat-Transaminase)/SGOT (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase) > 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts ALT (Alanin-Aminotransferase)/SGPT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) > 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts Gesamtbilirubin > 2,0-faches Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, der Patient hat ein Gilbert-Syndrom (>3,0-fache Obergrenze des Normalwerts) Hämoglobin < 8 g/dL oder abhängig von einer Transfusion, um ≥ 8 g/dL aufrechtzuerhalten Weiße Blutkörperchenzahl < 2.000/mm3 Thrombozytenzahl < 50.000/ mm3 oder abhängig von einer Transfusion zur Aufrechterhaltung von ≥ 50.000 mm Kreatinin > 2,0-fache Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min.

15. Schwangere oder stillende Weibchen.
16. Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienpläne oder -verfahren nicht einhalten.
17. Probanden, die zu einer gefährdeten Bevölkerungsgruppe gehören, wie Obdachlose, Entwicklungsbehinderte und Gefangene, oder an einer Erkrankung leiden, die ihre Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung oder zur Einhaltung von Studienplänen oder -verfahren beeinträchtigt.