Местное производство Т-клеточных продуктов CAR для лечения В-клеточной лимфомы и В-острого лимфобластного лейкоза

Критерии включения:

1. Субъекты с CD19+ B-клеточной лимфомой или B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (B-ALL) без доступных в настоящее время вариантов лечения (например, аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT)) с ограниченным прогнозом (<2 лет). прогнозируемая выживаемость) будут зачислены. Участие в этом испытании разрешено в качестве перехода к ТГСК.
2. Количество CD3 в периферической крови > 200/мкл по данным проточной цитометрии.
3. Субъектам будет поставлен диагноз диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы (FL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), CLL, лимфомы маргинальной зоны (MZL), лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) или B-ALL, и они не пройдут по крайней мере, 2 линии терапии в случае лимфомы и одна линия, если диагноз В-ОЛЛ или рефрактерность (отсутствие ответа или прогрессирование заболевания) к терапии первой линии. Линия терапии должна включать обычную (иммуно) химиотерапию (например, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон (R-CHOP) или бендамустин плюс ритуксимаб (BR) в случае лимфомы) вводят не менее 2 циклов. Вторую или более линии терапии необходимо проводить не менее двух циклов. Однокомпонентное моноклональное антитело против CD20 (например, ритуксимаб, обинутузумаб) не рассматривается для целей этих критериев как линия терапии. Определение линии терапии принято в соответствии с рекомендованными схемами терапии первой и второй линии в соответствующих разделах рекомендаций Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). Для определения приемлемости будет использоваться самая последняя версия руководящих принципов. В маловероятном случае, если субъект получил схему первого или второго ряда, которая больше не указана в самых последних рекомендациях, но ранее присутствовала в версии рекомендаций, действовавшей на момент назначения терапии, субъект будет считаться получившим линия терапии.
4. Субъекты с патологическими и клиническими признаками трансформированной вялотекущей лимфомы (FL, CLL, MZL или LPL) имеют право на участие в этом испытании, если они получили по крайней мере одну линию терапии трансформированного заболевания в течение как минимум двух циклов независимо от ответа.
5. Демонстрация экспрессии CD19 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии на патологическом образце лимфомы или клеток ALL в любое время в ходе предшествующего лечения.
6. Субъекты, которые не могут получить коммерчески доступную терапию Т-клетками CD19-CAR.
7. Пациенты с лимфомой должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание. Пациенты в полной ремиссии без признаков заболевания не подходят.
8. Пациенты с B-ALL должны иметь как минимум поддающееся измерению обнаруживаемое заболевание в двух отдельных случаях с интервалом не менее 2 недель, чтобы иметь право на участие.
9. Субъекты, у которых рецидив через > 100 дней после аутологичной или аллогенной ТГСК, имеют право на участие в этом испытании. Реципиенты аллогенных ТГСК должны отказаться от любой иммуносупрессивной терапии как минимум за 4 недели до проведения лейкафереза ​​и не иметь активной острой или хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).
10. Субъектам будет ≥ 18 и < 80 лет.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови и, если они ведут активную половую жизнь, должны использовать приемлемый метод контрацепции, включая воздержание, барьерный метод (диафрагма или презерватив), Депо-Провера или оральные контрацептивы. Активная контрацепция должна продолжаться не менее одного года после инфузии CAR Т-клеток.
12. Участники мужского пола должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение 6 месяцев после получения подготовительного режима.
13. Фракция сердечного выброса ≥ 0,45 по данным MUGA (многократное получение) или эхокардиографии.
14. Нет потребности в дополнительном кислороде и нет одышки в покое. DLCO (диффузионная способность легких по монооксиду углерода) и FEV (объем форсированного выдоха)1 ≥ 0,65 от должного.
15. Оценка эффективности Карновского ≥ 70.
16. Субъекты должны иметь ожидаемую выживаемость > 12 недель.
17. Субъекты должны быть в состоянии понять риски и методы, используемые в этом клиническом испытании, и самостоятельно дать согласие на участие.
18. Субъекты должны дать согласие на анонимное сообщение данных в CIBMTR (Международный центр исследований трансплантации крови и костного мозга).

Критерий исключения:

1. Заражение ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и активная репликация вируса. Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой на АРТ (антиретровирусное лечение) могут быть рассмотрены для участия в этом протоколе.
2. Заражение гепатитом В и активная репликация вируса.
3. Заражение гепатитом С и активная репликация вируса.
4. Активный нелеченый лейкоз ЦНС (центральной нервной системы) или лимфома. Пациенты с пролеченным лептоменингеальным или паренхиматозным заболеванием ЦНС могут иметь право на участие, если заболевание ЦНС неактивно. ЦСЖ (спинномозговая жидкость) должна быть чистой в двух отдельных случаях с интервалом не менее 4 недель. Визуализация головного мозга не должна демонстрировать признаков прогрессирования заболевания в двух отдельных случаях с интервалом не менее 4 недель.
5. Активная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция.
6. Одновременное второе злокачественное новообразование, требующее активной терапии. Пациенты с раком груди или предстательной железы, стабильным на фоне гормональной терапии, могут быть рассмотрены для участия, если в остальном нет нарушений.
7. Документально подтвержденный инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после участия в исследовании и/или симптоматическое поражение коронарных артерий или клапанов или неконтролируемая аритмия.
8. Использование исследуемого препарата в течение 30 дней до лейкафереза.
9. Назначение противораковой терапии в течение 4 недель после лейкафереза, включая терапию, направленную против CD19, терапию моноклональными антителами, биспецифическую терапию, привлекающую Т-клетки, и таргетную терапию, такую ​​как ингибиторы тирозинкиназы Абельсона, ингибиторы тирозинкиназы Брутона, венетоклакс и леналидомид или другие IMiD (иммуномодулирующие Лекарство).
10. Включенная полевая лучевая терапия разрешена, если она прекращается не менее чем за 15 дней до лейкафереза ​​и сопутствующая токсичность 2 степени или ниже. Лучевая терапия в течение 14 дней после лейкафереза ​​сделала бы субъекта неприемлемым.
11. Терапия ингибиторами контрольных точек в течение 4 недель до лейкафереза.
12. Терапия кортикостероидами в фармакологической дозе (> 10 мг преднизолона или биологического эквивалента) в течение 4 недель до лейкафереза.
13. Иммуносупрессивная терапия, которую нельзя прекращать за 4 недели до лейкафереза ​​по усмотрению лечащего врача.

14. Лабораторные отклонения, указывающие на клинически значимое гематологическое, гепатобилиарное или почечное заболевание:

    АСТ (аспартатаминотрансфераза)/SGOT (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза) > 2,0 раза выше верхней границы нормы АЛТ (аланинаминотрансфераза)/SGPT (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза) > 2,0 раза выше верхней границы нормы Общий билирубин > 2,0 раза выше верхней границы нормы верхний предел нормы, если только у субъекта нет синдрома Жильбера (более чем в 3,0 раза выше верхнего предела нормы) Гемоглобин < 8 г/дл или зависит от переливания для поддержания ≥ 8 г/дл Количество лейкоцитов < 2000/мм3 Количество тромбоцитов < 50 000/ мм3 или зависит от переливания крови для поддержания ≥ 50 000 мм креатинина > 2,0 раза выше верхней границы нормы или расчетного клиренса креатинина ≤ 40 мл/мин.

15. Беременные или кормящие самки.
16. Субъекты, которые, по мнению Исследователя, не будут соблюдать графики или процедуры исследования.
17. Субъекты, принадлежащие к уязвимым группам населения, таким как бездомные, лица с ограниченными возможностями развития и заключенные, или имеющие какое-либо заболевание, которое ухудшает их способность давать информированное согласие или соблюдать графики или процедуры исследования.