Fabricación local de productos de células T con CAR para el tratamiento del linfoma de células B y la leucemia linfoblástica aguda B

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con linfoma de células B CD19+ o leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) sin opción de tratamiento curativo actualmente disponible (como trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT)) que tienen un pronóstico limitado (<2 años supervivencia proyectada) serán inscritos. Se permite la participación en este ensayo como puente al HSCT.
2. Recuento de CD3 en sangre periférica > 200/µL por citometría de flujo.
3. Los sujetos tendrán un diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), CLL, linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma linfoplasmocitario (LPL) o B-ALL y habrán fallado al menos 2 líneas de terapia en el caso de linfoma y una línea si el diagnóstico es B-ALL o es refractario (sin respuesta o enfermedad progresiva) a la terapia de primera línea. Una línea de terapia debe incluir quimioterapia convencional (inmuno) (p. rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP) o bendamustina más rituximab (BR) en caso de linfoma) administrados durante al menos 2 ciclos. Las segundas o más líneas de terapia deben administrarse durante al menos dos ciclos. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 de agente único (p. rituximab, obinutuzumab) no se considera a los efectos de estos criterios para contar como una línea de terapia. La definición de una línea de terapia se toma de acuerdo con los regímenes recomendados para la terapia de primera y segunda línea en las secciones relevantes de las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). La versión más reciente de las pautas se utilizará para determinar la elegibilidad. En el improbable caso de que un sujeto recibiera un régimen de primera o segunda línea que ya no figura en las pautas más recientes, pero que ya estaba presente en la versión de las pautas activa en el momento en que se administró la terapia, entonces se consideraría que el sujeto recibió una línea de terapia.
4. Los sujetos con evidencia patológica y clínica de linfoma indolente transformado (FL, CLL, MZL o LPL) son elegibles para participar en este ensayo si han recibido al menos una línea de terapia para la enfermedad transformada durante al menos dos ciclos, independientemente de la respuesta.
5. Demostración de la expresión de CD19 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo en una muestra patológica de linfoma o células de LLA en cualquier momento durante el curso de un tratamiento previo.
6. Sujetos que no pueden recibir terapia de células T CD19-CAR disponible comercialmente.
7. Los pacientes con linfoma deben tener una enfermedad medible o evaluable. Los pacientes en remisión completa sin evidencia de enfermedad no son elegibles.
8. Los pacientes con B-ALL deben tener al menos enfermedad detectable medible en dos ocasiones separadas con al menos 2 semanas de diferencia para ser elegibles.
9. Los sujetos que recaen > 100 días después del HSCT autólogo o alogénico son elegibles para participar en este ensayo. Los receptores de HSCT alogénico deben estar sin inmunosupresión durante un mínimo de 4 semanas antes de realizar la leucoaféresis y estar libres de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda y crónica activa.
10. Los sujetos tendrán ≥ 18 y < 80 años de edad.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa y, si son sexualmente activas, deben usar un método anticonceptivo aceptable, incluida la abstinencia, un método de barrera (diafragma o condón), Depo-Provera o un anticonceptivo oral. La anticoncepción activa debe continuar durante al menos un año después de la infusión de células T con CAR.
12. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante 6 meses después de recibir el régimen preparatorio.
13. Fracción de eyección cardíaca ≥ 0,45 por MUGA (adquisición multigated) o ecocardiografía.
14. Sin requerimiento de oxígeno suplementario y sin disnea en reposo. DLCO (capacidad de difusión de monóxido de carbono de los pulmones) y FEV1 (volumen espiratorio forzado)1 ≥ 0,65 del previsto.
15. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥ 70.
16. Los sujetos deben tener una supervivencia esperada > 12 semanas.
17. Los sujetos deben ser capaces de comprender los riesgos y métodos utilizados en este ensayo clínico y dar su consentimiento para participar de forma independiente.
18. Los sujetos deben dar su consentimiento para la notificación anónima de datos al CIBMTR (Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea).

Criterio de exclusión:

1. Infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) y replicación viral activa. Los pacientes con una carga viral indetectable en TAR (tratamiento antirretroviral) pueden ser considerados para participar en este protocolo.
2. Infección por hepatitis B y replicación viral activa.
3. Infección por hepatitis C y replicación viral activa.
4. Leucemia o linfoma activo del SNC (sistema nervioso central) no tratado. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea o parenquimatosa del SNC tratada podrían ser elegibles si la enfermedad del SNC está inactiva. El LCR (líquido cefalorraquídeo) debe ser claro en dos ocasiones separadas con al menos 4 semanas de diferencia. Las imágenes cerebrales no deben demostrar evidencia de enfermedad progresiva en dos ocasiones separadas con al menos 4 semanas de diferencia.
5. Infección bacteriana, fúngica o viral activa.
6. Segunda neoplasia maligna concurrente que requiere terapia activa. Los pacientes con cáncer de mama o de próstata estables con terapia hormonal podrían ser considerados para participar si no tienen otros problemas.
7. Infarto de miocardio documentado dentro de los 6 meses posteriores a la participación en el estudio y/o enfermedad coronaria o valvular sintomática o arritmia no controlada.
8. Uso de drogas en investigación dentro de los 30 días anteriores a la leucoféresis.
9. Administración de terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la leucaféresis, incluida la terapia dirigida contra CD19, la terapia con anticuerpos monoclonales, la terapia de activación de células T biespecífica y la terapia dirigida, como los inhibidores de la tirosina quinasa de Abelson, los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, venetoclax y lenalidomida u otros IMiD (inmunomoduladores). Droga).
10. Se permite la radioterapia del campo afectado si finaliza al menos 15 días antes de la leucoaféresis y la toxicidad asociada es de grado 2 o inferior. La radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la leucoféresis haría que el sujeto no fuera elegible.
11. Tratamiento con inhibidores de puntos de control en las 4 semanas anteriores a la leucoaféresis.
12. Terapia con corticoides a dosis farmacológica (> 10 mg de prednisona o equivalente biológico) dentro de las 4 semanas previas a la leucoaféresis.
13. Terapia inmunosupresora que no se puede suspender durante 4 semanas antes de la leucoaféresis según lo considere el médico que prescribe.

14. Anomalías de laboratorio que indican enfermedad hematológica, hepatobiliar o renal clínicamente significativa:

    AST (aspartato transaminasa)/SGOT (transaminasa glutámico-oxalacética sérica) > 2,0 veces el límite superior de lo normal ALT (alanina aminotransferasa)/SGPT (transaminasa glutámico-pirúvica sérica) > 2,0 veces el límite superior de lo normal Bilirrubina total > 2,0 veces el límite superior de lo normal, a menos que el sujeto tenga el Síndrome de Gilbert (>3,0 veces el límite superior de lo normal) Hemoglobina < 8 g/dL o que dependa de una transfusión para mantener ≥ 8 g/dL Recuento de glóbulos blancos < 2000/mm3 Recuento de plaquetas < 50 000/ mm3 o dependiente de la transfusión para mantener ≥ 50.000 mm Creatinina > 2,0 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≤ 40 ml/min.

15. Hembras gestantes o lactantes.
16. Sujetos que, en opinión del Investigador, no cumplirán con los horarios o procedimientos del estudio.
17. Sujetos que pertenezcan a una población vulnerable, como personas sin hogar, personas con discapacidades del desarrollo y presos, o que tengan cualquier condición que perjudique su capacidad para dar su consentimiento informado o cumplir con los programas o procedimientos de estudio.