Produzione locale di prodotti CAR T-Cell per il trattamento del linfoma a cellule B e della leucemia linfoblastica acuta B

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con linfoma a cellule B CD19+ o leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) senza alcuna opzione terapeutica attualmente disponibile (come il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)) che hanno una prognosi limitata (<2 anni) sopravvivenza prevista) saranno arruolati. La partecipazione a questo studio è consentita come ponte verso l'HSCT.
2. Conta dei CD3 nel sangue periferico > 200/µL mediante citometria a flusso.
3. I soggetti avranno una diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare (FL), linfoma mantellare (MCL), CLL, linfoma della zona marginale (MZL), linfoma linfoplasmocitico (LPL) o B-ALL e avranno fallito almeno 2 linee di terapia in caso di linfoma e una linea se la diagnosi è B-ALL o è refrattaria (nessuna risposta o malattia progressiva) alla terapia di prima linea. Una linea di terapia deve includere la chemioterapia convenzionale (immuno) (ad es. rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) o Bendamustina più Rituximab (BR) in caso di linfoma) somministrati per almeno 2 cicli. Le seconde o più linee di terapia devono essere somministrate per almeno due cicli. Anticorpo monoclonale anti-CD20 a singolo agente (ad es. rituximab, obinutuzumab) non è considerato ai fini di questi criteri come una linea terapeutica. La definizione di una linea terapeutica viene presa in base ai regimi raccomandati per la terapia di prima e seconda linea nelle sezioni pertinenti delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Per la determinazione dell'ammissibilità verrà utilizzata la versione più recente delle linee guida. Nel caso improbabile che un soggetto ricevesse un regime di prima o seconda linea non più elencato nelle linee guida più recenti, ma precedentemente presente nella versione delle linee guida attive al momento della somministrazione della terapia, allora si considererebbe che il soggetto abbia ricevuto una linea di terapia.
4. I soggetti con evidenza patologica e clinica di linfoma indolente trasformato (FL, CLL, MZL o LPL) sono idonei per la partecipazione a questo studio se hanno ricevuto almeno una linea di terapia per la malattia trasformata per almeno due cicli indipendentemente dalla risposta.
5. Dimostrazione dell'espressione di CD19 mediante immunoistochimica o citometria a flusso su un campione patologico di linfoma o cellule di LLA in qualsiasi momento nel corso del trattamento precedente.
6. Soggetti che non sono in grado di ricevere la terapia con cellule T CD19-CAR disponibile in commercio.
7. I pazienti con linfoma devono avere una malattia misurabile o valutabile. I pazienti in remissione completa senza evidenza di malattia non sono ammissibili.
8. I pazienti con B-ALL devono avere almeno una malattia rilevabile misurabile in due occasioni separate ad almeno 2 settimane di distanza per essere idonei.
9. I soggetti che hanno una ricaduta > 100 giorni dopo l'HSCT autologo o allogenico sono idonei per la partecipazione a questo studio. I trapiantati allogenici devono essere sospesi da qualsiasi immunosoppressione per un minimo di 4 settimane prima che venga eseguita la leucaferesi ed essere liberi da malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica attiva (GVHD).
10. I soggetti avranno un'età ≥ 18 e <80 anni.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e se sessualmente attive devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, inclusa l'astinenza, un metodo di barriera (diaframma o preservativo), Depo-Provera o un contraccettivo orale. La contraccezione attiva deve continuare per almeno un anno dopo l'infusione di cellule CAR-T.
12. I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'iscrizione a questo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione.
13. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 0,45 mediante MUGA (acquisizione multigated) o ecocardiografia.
14. Nessuna richiesta di ossigeno supplementare e nessuna dispnea a riposo. DLCO (capacità di diffusione del monossido di carbonio dei polmoni) e FEV1 (volume espiratorio forzato)1 ≥ 0,65 del predetto.
15. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥ 70.
16. I soggetti devono avere una sopravvivenza prevista > 12 settimane.
17. I soggetti devono essere in grado di comprendere i rischi e i metodi utilizzati in questa sperimentazione clinica e acconsentire autonomamente a partecipare.
18. I soggetti devono acconsentire alla segnalazione anonima dei dati al CIBMTR (Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo).

Criteri di esclusione:

1. Infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana) e replicazione virale attiva. I pazienti con una carica virale non rilevabile su ART (trattamento antiretrovirale) possono essere presi in considerazione per la partecipazione a questo protocollo.
2. Infezione da epatite B e replicazione virale attiva.
3. Infezione da epatite C e replicazione virale attiva.
4. Leucemia o linfoma attivo non trattato del SNC (sistema nervoso centrale). I pazienti con malattia leptomeningea o parenchimale del SNC trattata potrebbero essere ammissibili se la malattia del SNC è inattiva. Il CSF (liquido cerebrospinale) deve essere limpido in due occasioni separate ad almeno 4 settimane di distanza. L'imaging cerebrale non deve dimostrare alcuna evidenza di malattia progressiva in due occasioni separate ad almeno 4 settimane di distanza.
5. Infezione batterica, fungina o virale attiva.
6. Seconda neoplasia concomitante che richiede una terapia attiva. I pazienti con carcinoma mammario o prostatico stabile in terapia ormonale potrebbero essere presi in considerazione per la partecipazione se altrimenti integri.
7. - Infarto del miocardio documentato entro 6 mesi dalla partecipazione allo studio e/o malattia coronarica o valvolare sintomatica o aritmia incontrollata.
8. Uso sperimentale di droghe entro 30 giorni prima della leucaferesi.
9. Somministrazione di una terapia antitumorale entro 4 settimane dalla leucaferesi, inclusa la terapia diretta antiCD19, la terapia con anticorpi monoclonali, la terapia bi-specifica di coinvolgimento delle cellule T e la terapia mirata come gli inibitori della tirosin-chinasi di Abelson, gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, venetoclax e Lenalidomide o altri IMiD (Immunomodulatory Farmaco).
10. La radioterapia a campo coinvolto è consentita se termina almeno 15 giorni prima della leucaferesi e la tossicità associata è di grado 2 o inferiore. La radioterapia entro 14 giorni dalla leucaferesi renderebbe il soggetto non ammissibile.
11. Terapia con inibitori del checkpoint entro 4 settimane prima della leucaferesi.
12. Terapia con corticosteroidi alla dose farmacologica (> 10 mg di prednisone o equivalente biologico) entro 4 settimane prima della leucaferesi.
13. Terapia immunosoppressiva che non può essere interrotta per 4 settimane prima della leucaferesi come ritenuto dal medico prescrittore.

14. Anomalie di laboratorio che indicano una malattia ematologica, epatobiliare o renale clinicamente significativa:

    AST (aspartato transaminasi)/SGOT (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) > 2,0 volte il limite superiore del normale ALT (alanina aminotransferasi)/SGPT (transaminasi glutammico-piruvica sierica) > 2,0 volte il limite superiore del normale Bilirubina totale > 2,0 volte il limite superiore della norma, a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert (>3,0 volte il limite superiore della norma) Emoglobina < 8 gm/dL o dipendente dalla trasfusione per mantenere ≥ 8 gm/dL Conta dei globuli bianchi < 2.000/mm3 Conta delle piastrine < 50.000/ mm3 o dipendente dalla trasfusione per mantenere ≥ 50.000 mm Creatinina > 2,0 volte il limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≤ 40 mL/min.

15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non saranno conformi ai programmi o alle procedure di studio.
17. Soggetti che appartengono a una popolazione vulnerabile come i senzatetto, i disabili dello sviluppo e i detenuti o che presentano qualsiasi condizione che comprometta la loro capacità di fornire il consenso informato o rispettare programmi o procedure di studio.