Fabricação local de produtos CAR T-Cell para o tratamento de linfoma de células B e leucemia linfoblástica aguda B

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com linfoma de células B CD19+ ou leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) sem opção de tratamento curativo atualmente disponível (como transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)) que têm um prognóstico limitado (<2 anos sobrevivência projetada) serão inscritos. A participação neste estudo é permitida como uma ponte para o HSCT.
2. Contagem de CD3 no sangue periférico > 200/µL por citometria de fluxo.
3. Os indivíduos terão um diagnóstico de Linfoma Difuso de Células B Grandes (DLBCL), Linfoma Folicular (FL), Linfoma de Células do Manto (MCL), CLL, Linfoma de Zona Marginal (MZL), Linfoma Linfoplasmocítico (LPL) ou B-ALL e terão falhado pelo menos 2 linhas de terapia no caso de linfoma e uma linha se o diagnóstico for B-ALL ou refratário (sem resposta ou doença progressiva) à terapia de primeira linha. Uma linha de terapia deve incluir quimioterapia convencional (imuno) (p. rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (R-CHOP) ou bendamustina mais rituximabe (BR) no caso de linfoma) administrados por pelo menos 2 ciclos. As segundas ou maiores linhas de terapia devem ser administradas por pelo menos dois ciclos. Anticorpo monoclonal anti-CD20 de agente único (por exemplo rituximab, obinutuzumab) não é considerado para efeitos destes critérios para contar como uma linha de terapia. A definição de uma linha de terapia é tomada de acordo com os regimes recomendados para terapia de primeira e segunda linha nas seções relevantes das diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN). A versão mais recente das diretrizes será usada para determinar a elegibilidade. No caso improvável de um sujeito receber um regime de primeira ou segunda linha não mais listado nas diretrizes mais recentes, mas previamente presente na versão das diretrizes ativas no momento em que a terapia foi administrada, então o sujeito seria considerado como tendo recebido uma linha de terapia.
4. Indivíduos com evidência patológica e clínica de linfoma indolente transformado (FL, CLL, MZL ou LPL) são elegíveis para participação neste estudo se tiverem recebido pelo menos uma linha de terapia para doença transformada por pelo menos dois ciclos, independentemente da resposta.
5. Demonstração da expressão de CD19 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo em uma amostra patológica de linfoma ou células ALL em qualquer momento do tratamento anterior.
6. Indivíduos que não podem receber terapia de células T CD19-CAR disponível comercialmente.
7. Pacientes com linfoma devem ter doença mensurável ou avaliável. Pacientes em remissão completa sem evidência de doença não são elegíveis.
8. Os pacientes com B-ALL devem ter pelo menos doença detectável mensurável em duas ocasiões separadas com pelo menos 2 semanas de intervalo para serem elegíveis.
9. Indivíduos que recidivam > 100 dias após HSCT autólogo ou alogênico são elegíveis para participação neste estudo. Receptores de HSCT alogênico devem estar sem imunossupressão por no mínimo 4 semanas antes da realização da leucaférese e estar livres de Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (GVHD) aguda e crônica ativa.
10. Os indivíduos terão ≥ 18 anos e < 80 anos de idade.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de urina ou soro negativo para gravidez e, se sexualmente ativas, devem usar um método contraceptivo aceitável, incluindo abstinência, um método de barreira (diafragma ou preservativo), Depo-Provera ou um contraceptivo oral. A contracepção ativa deve continuar por pelo menos um ano após a infusão de células CAR T.
12. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por 6 meses após receber o regime preparatório.
13. Fração de ejeção cardíaca ≥ 0,45 por MUGA (aquisição multigata) ou ecocardiografia.
14. Sem necessidade de oxigênio suplementar e sem dispnéia em repouso. DLCO (capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono) e VEF (volume expiratório forçado)1 ≥ 0,65 do previsto.
15. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
16. Os indivíduos devem ter uma sobrevida esperada > 12 semanas.
17. Os participantes devem ser capazes de compreender os riscos e métodos usados ​​neste ensaio clínico e consentir de forma independente em participar.
18. Os indivíduos devem consentir com a comunicação anônima de dados ao CIBMTR (Centro Internacional de Pesquisa de Transplante de Sangue e Medula).

Critério de exclusão:

1. Infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) e replicação viral ativa. Pacientes com carga viral indetectável em TARV (tratamento antirretroviral) podem ser considerados para participação neste protocolo.
2. Infecção com hepatite B e replicação viral ativa.
3. Infecção com hepatite C e replicação viral ativa.
4. Leucemia ou linfoma ativo não tratado do SNC (sistema nervoso central). Pacientes com doença leptomeníngea ou parenquimatosa do SNC tratada podem ser elegíveis se a doença do SNC estiver inativa. O LCR (líquido cefalorraquidiano) deve estar claro em duas ocasiões separadas com pelo menos 4 semanas de intervalo. A imagem cerebral não deve demonstrar nenhuma evidência de doença progressiva em duas ocasiões separadas com pelo menos 4 semanas de intervalo.
5. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa.
6. Segunda malignidade concomitante que requer terapia ativa. Pacientes com câncer de mama ou próstata estável em terapia hormonal podem ser considerados para participação se não apresentarem nenhum comprometimento.
7. Infarto do miocárdio documentado dentro de 6 meses após a participação no estudo e/ou artéria coronária sintomática ou doença valvular ou arritmia não controlada.
8. Uso de drogas em investigação dentro de 30 dias antes da leucaférese.
9. Administração de terapia anticancerígena dentro de 4 semanas após a leucaférese, incluindo terapia dirigida antiCD19, terapia com anticorpo monoclonal, terapia de envolvimento de células T biespecíficas e terapia direcionada, como inibidores de tirosina quinase Abelson, inibidores de tirosina quinase de Bruton, venetoclax e lenalidomida ou outro IMiD (imunomodulador Medicamento).
10. A radioterapia de campo envolvido é permitida se terminar pelo menos 15 dias antes da leucaférese e a toxicidade associada for de grau 2 ou menos. A radioterapia dentro de 14 dias após a leucaférese tornaria o sujeito inelegível.
11. Terapia com inibidores de checkpoint dentro de 4 semanas antes da leucaférese.
12. Corticoterapia em dose farmacológica (> 10 mg de prednisona ou equivalente biológico) dentro de 4 semanas antes da leucaférese.
13. Terapia imunossupressora que não pode ser interrompida por 4 semanas antes da leucaferese, conforme considerado pelo médico prescritor.

14. Anormalidades laboratoriais que indicam doença hematológica, hepatobiliar ou renal clinicamente significativa:

    AST (aspartato transaminase)/SGOT(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica) > 2,0 vezes o limite superior do normal ALT (alanina aminotransferase)/SGPT (transaminase glutâmico-pirúvica sérica) > 2,0 vezes o limite superior do normal Bilirrubina total > 2,0 vezes o limite superior do normal, a menos que o indivíduo tenha Síndrome de Gilbert (>3,0 vezes o limite superior do normal) Hemoglobina < 8 gm/dL ou dependente de transfusão para manter ≥ 8 gm/dL Contagem de glóbulos brancos < 2.000/mm3 Contagem de plaquetas < 50.000/ mm3 ou dependente de transfusão para manter ≥ 50.000 mm Creatinina > 2,0 vezes o limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≤ 40 mL/min.

15. Fêmeas grávidas ou lactantes.
16. Indivíduos que, na opinião do Investigador, não cumprirão os cronogramas ou procedimentos do estudo.
17. Indivíduos que pertencem a uma população vulnerável, como sem-teto, deficientes físicos e prisioneiros, ou têm qualquer condição que prejudique sua capacidade de fornecer consentimento informado ou cumprir cronogramas ou procedimentos de estudo.