“儿科患者单倍体移植后自然杀伤细胞输注的 I/II 期研究” (PHINK)
2025年4月3日 更新者：Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz
儿科血液肿瘤患者造血祖细胞单倍体移植后体外同种异体反应或刺激的自然杀伤细胞输注 IL-15 的 I/II 期研究
在血液系统恶性肿瘤儿科患者的造血祖细胞半相合移植后体外输注同种反应或刺激的自然杀伤细胞与 IL-15 的 I / II 期研究（PHINK
研究概览
详细说明
单倍相合造血干细胞移植 (haploTPH) 是一种高度复杂但有效的手术，适用于缺乏相同 HLA 供体的某些血液恶性肿瘤高危儿科患者。 复发移植后白血病是生存的主要问题。 正如不同专家组报道的成人和儿童 haploTPH 一样，自然杀伤 (NK) 细胞在 haploTPH 中作为诱导剂具有强大的移植物抗白血病 (EIcL) 效应，具有决定性作用。 NK 细胞同种异体反应性的存在与较低的复发率相关，此外还有利于移植物、减少移植物抗受体疾病 (GVHD) 和减少病毒感染。 这只发生在一半的供体-受体对中，因此，在没有这种情况的情况下，有必要开发其他策略来激活 NK 细胞。 从这个意义上说，研究小组在 NK 细胞转化研究方面拥有丰富的经验，并且是将 IL-15 注入离体激活的 NK 细胞的先驱。
研究人员提议在西班牙儿童造血移植/骨髓移植骨小组 (GETH / GETMON) 中进行剂量递增的多中心 I / II 期临床试验，以确定单倍体 TPH 后 IL-15 的安全性和有效性恶性血液病患儿的同种异体反应/刺激的 NK 细胞输注。 研究人员将监测免疫重建、嵌合体、移植后 NK 细胞扩增、表型和功能。
二次评价治疗对移植物失败发生率的有效性；欧洲经济研究报告；病毒再激活；移植相关死亡率；和白血病复发。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
18
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Barcelona、西班牙、08041
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
-
Madrid、西班牙、28046
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid、西班牙、28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
-
Madrid、西班牙、28009
- Hospital Infantil Universitario Niño Jeús
-
Murcia、西班牙、30120
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Málaga、西班牙、29010
- Hospital Regional Universitario de Málaga (Carlos de Haya)
-
Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Valencia、西班牙、46026
- Hospital Universitario La Fe
-
-
A Coruña
-
Santiago De Compostela、A Coruña、西班牙、15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
Asturias
-
Oviedo、Asturias、西班牙、33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 年龄≤21岁的男女患者。
- 在捐献造血父母所需的时间内没有相同的 HLA 供体（家庭或非家庭）。
- 有可用的单倍体供体
- 高危血液恶性肿瘤的诊断。 这包括：
- 我。首次完全缓解 (RC1) 中的高风险 ALL；
- 二. ALL 第二次完全缓解 (RC2)；
- 三. ALL 第三次完全缓解 (RC3) 或更晚；
- 四. RC1 中的高风险 AML；
- v. RC2 或更高版本中的 AML；
- 六.骨髓原始细胞 <25% 的复发性 AML；
- 七. CR > 12 个月内与既往治疗相关的 AML；
- 八。 原发性或继发性骨髓增生异常综合征
- 九。 NK 细胞白血病，双表型或未分化的 RC1 或更高版本，
- X。慢性粒细胞白血病 (CML) 处于加速期、慢性期且持续分子阳性，或对酪氨酸激酶抑制剂不耐受
- 十一。自体 TPH 失败后 RC2 或更晚的霍奇金淋巴瘤，或无法动员造血祖细胞进行自体 TPH
- 十二。 自体 TPH 失败后 RC2 或以后的非霍奇金淋巴瘤，或无法为自体 TPH 动员造血祖细胞
- 十三。 粒单核细胞幼年白血病。
- 积极的移植前评估
- 我。左室射血分数>40%或缩短分数≥25%；
- 二.肌酐清除率 (ACr) 或肾小球滤过率 (TFG) ≥ 50 ml/min/1.73 平方米
- 三. 用力肺活量 (FVC) ≥ 预测值的 50% 或脉搏血氧饱和度 ≥ 92%（如果患者无法进行肺功能测试）；
- 四. Karnofsky 或 Lansky 指数（取决于患者的年龄）≥ 50；
- v. 胆红素≤年龄正常上限的3倍
- 六.谷丙转氨酶 (ALT) ≤ 5 倍正常年龄上限
- 七. 未哺乳的妇女。
- 八。 纳入时没有不受控制的细菌、真菌或病毒感染。
- 育龄妇女必须在试验纳入前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并且必须同意使用高效避孕方法（隔膜加杀精子剂或男用避孕套加杀精子剂，口服避孕药结合第二种植入避孕方法、注射避孕药、永久性宫内节育器、性禁欲或伴有输精管结扎术）在研究参与期间和最后一次试验访视后的六个月内。 对于具有生殖能力的男性患者，他们必须承诺在研究期间和此后长达 6 个月内使用适当的屏障方法
排除标准：
- 患有活动性感染过程或其他严重基础疾病的患者
- 根据研究者的标准，有治疗依从性差的病史的患者。
- 经过心理社会评估后被告知不适合该程序的患者：
- 我。无法正确参与研究的社会家庭情况。
- 二.患有继发于疾病的情绪或心理问题的患者，例如创伤后应激障碍、恐惧症、妄想症、精神病，需要专家的支持。
- 三. 评估家庭成员对患者健康的参与程度
- 无法理解有关试验的信息
- 在治疗开始前 30 天内或接受研究药物的 5 个半衰期内接受研究药物，以较长者为准。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：KIR不匹配反应性NK供体细胞
来自每个队列的三名患者将从KIR不匹配供体接收NK反应性细胞
|
当患者缺乏 HLA I 类分子而他的供体具有该分子，并且供体 NK 细胞具有 KIR 受体时，该受体可识别相应 HLA I 类配体的缺失
|
|
实验性的：NK细胞用KIR匹配供体从IL-15刺激离体
每个队列中的三名患者将通过KIR匹配供体从IL-15接收离体刺激的NK细胞。
|
当患者和供体是KIR-HLA匹配时，患者提交所有HLA I类分子，或者在没有任何情况下，您的供体没有这种分子，或者缺少相应的KIR受体。
有关被调查产品的更多信息，请参阅研究产品档案 (IMPD)：PEI 09-008
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
剂量限制性毒性 (TLD)
大体时间：52周
|
确定高危白血病儿科患者在 haploTPH 后单次输注过敏性 NK 细胞或体外 IL-15 刺激的 NK 细胞的剂量限制性毒性 (TLD)。
|
52周
|
|
最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：52周
|
确定高危白血病儿科患者在 haploTPH 后单次输注同种异体 NK 细胞或体外 IL-15 刺激的 NK 细胞的最大耐受剂量 (MTD)。
|
52周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Post haploTPH NK 细胞疗法的疗效
大体时间：第 52 周
|
将确定 haploTPH 后 NK 细胞疗法的疗效，将其与 GETH/GETMON 最近报告的移植物失败、急性/慢性 GVHD、病毒再激活（CMV、EBV、HHV-6、腺病毒、BKV）发生率的历史队列进行比较)、移植相关死亡率 (TRM) 和白血病复发。
|
第 52 周
|
|
患者的临床进展
大体时间：第 52 周
|
将根据输注 NK 细胞的剂量、KIR 匹配与 KIR 不匹配 NK 细胞、扩增、嵌合体以及输注 NK 细胞的表型和功能特征以及免疫重建后的速度和特征来比较患者的临床病程单倍体TPH。
|
第 52 周
|
|
监测免疫重建和表征 NK 细胞
大体时间：第 52 周
|
在 haploTPH 后 1 年，将通过在不同时间量化免疫球蛋白并在表型和功能水平上表征患者的 NK 细胞来监测免疫重建
|
第 52 周
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, McNearney SA, Yun GH, Fautsch SK, McKenna D, Le C, Defor TE, Burns LJ, Orchard PJ, Blazar BR, Wagner JE, Slungaard A, Weisdorf DJ, Okazaki IJ, McGlave PB. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood. 2005 Apr 15;105(8):3051-7. doi: 10.1182/blood-2004-07-2974. Epub 2005 Jan 4.
- Lang P, Handgretinger R. Haploidentical SCT in children: an update and future perspectives. Bone Marrow Transplant. 2008 Oct;42 Suppl 2:S54-9. doi: 10.1038/bmt.2008.285.
- Ciceri F, Labopin M, Aversa F, Rowe JM, Bunjes D, Lewalle P, Nagler A, Di Bartolomeo P, Lacerda JF, Lupo Stanghellini MT, Polge E, Frassoni F, Martelli MF, Rocha V; Acute Leukemia Working Party (ALWP) of European Blood and Marrow Transplant (EBMT) Group. A survey of fully haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with high-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes for patients in remission at transplantation. Blood. 2008 Nov 1;112(9):3574-81. doi: 10.1182/blood-2008-02-140095. Epub 2008 Jul 7.
- Leung W, Campana D, Yang J, Pei D, Coustan-Smith E, Gan K, Rubnitz JE, Sandlund JT, Ribeiro RC, Srinivasan A, Hartford C, Triplett BM, Dallas M, Pillai A, Handgretinger R, Laver JH, Pui CH. High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia. Blood. 2011 Jul 14;118(2):223-30. doi: 10.1182/blood-2011-01-333070. Epub 2011 May 25.
- Aversa F. Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for acute leukaemia in adults: experience in Europe and the United States. Bone Marrow Transplant. 2008 Mar;41(5):473-81. doi: 10.1038/sj.bmt.1705966. Epub 2008 Jan 7.
- Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, Posati S, Rogaia D, Frassoni F, Aversa F, Martelli MF, Velardi A. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002 Mar 15;295(5562):2097-100. doi: 10.1126/science.1068440.
- Leung W, Iyengar R, Triplett B, Turner V, Behm FG, Holladay MS, Houston J, Handgretinger R. Comparison of killer Ig-like receptor genotyping and phenotyping for selection of allogeneic blood stem cell donors. J Immunol. 2005 May 15;174(10):6540-5. doi: 10.4049/jimmunol.174.10.6540.
- Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, Mueller I, Feuchtinger T, Hale GA, Lang P. Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1106:279-89. doi: 10.1196/annals.1392.022. Epub 2007 Apr 18.
- Moretta A, Pende D, Locatelli F, Moretta L. Activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors (KIR) in haploidentical haemopoietic stem cell transplantation to cure high-risk leukaemias. Clin Exp Immunol. 2009 Sep;157(3):325-31. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03983.x.
- Ciurea SO, Mulanovich V, Jiang Y, Bassett R, Rondon G, McMannis J, de Lima M, Shpall EJ, Champlin RE. Lymphocyte recovery predicts outcomes in cord blood and T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Aug;17(8):1169-75. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.020. Epub 2010 Nov 30.
- Leen AM, Christin A, Myers GD, Liu H, Cruz CR, Hanley PJ, Kennedy-Nasser AA, Leung KS, Gee AP, Krance RA, Brenner MK, Heslop HE, Rooney CM, Bollard CM. Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood. 2009 Nov 5;114(19):4283-92. doi: 10.1182/blood-2009-07-232454. Epub 2009 Aug 21.
- Distler E, Bloetz A, Albrecht J, Asdufan S, Hohberger A, Frey M, Schnurer E, Thomas S, Theobald M, Hartwig UF, Herr W. Alloreactive and leukemia-reactive T cells are preferentially derived from naive precursors in healthy donors: implications for immunotherapy with memory T cells. Haematologica. 2011 Jul;96(7):1024-32. doi: 10.3324/haematol.2010.037481. Epub 2011 Apr 12.
- Triplett BM, Horwitz EM, Iyengar R, Turner V, Holladay MS, Gan K, Behm FG, Leung W. Effects of activating NK cell receptor expression and NK cell reconstitution on the outcomes of unrelated donor hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia. 2009 Jul;23(7):1278-87. doi: 10.1038/leu.2009.21. Epub 2009 Feb 12.
- Ciurea SO, Schafer JR, Bassett R, Denman CJ, Cao K, Willis D, Rondon G, Chen J, Soebbing D, Kaur I, Gulbis A, Ahmed S, Rezvani K, Shpall EJ, Lee DA, Champlin RE. Phase 1 clinical trial using mbIL21 ex vivo-expanded donor-derived NK cells after haploidentical transplantation. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1857-1868. doi: 10.1182/blood-2017-05-785659. Epub 2017 Aug 23. Erratum In: Blood. 2018 Dec 27;132(26):2782. doi: 10.1182/blood-2018-11-884247.
- Wanquet A, Bramanti S, Harbi S, Furst S, Legrand F, Faucher C, Granata A, Calmels B, Lemarie C, Picard C, Chabannon C, Weiller PJ, Castagna L, Blaise D, Devillier R. Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor-Ligand Mismatch in Donor versus Recipient Direction Provides Better Graft-versus-Tumor Effect in Patients with Hematologic Malignancies Undergoing Allogeneic T Cell-Replete Haploidentical Transplantation Followed by Post-Transplant Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Mar;24(3):549-554. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.11.042. Epub 2017 Dec 13.
- Perez-Martinez A, Fernandez L, Valentin J, Martinez-Romera I, Corral MD, Ramirez M, Abad L, Santamaria S, Gonzalez-Vicent M, Sirvent S, Sevilla J, Vicario JL, de Prada I, Diaz MA. A phase I/II trial of interleukin-15--stimulated natural killer cell infusion after haplo-identical stem cell transplantation for pediatric refractory solid tumors. Cytotherapy. 2015 Nov;17(11):1594-603. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.07.011. Epub 2015 Sep 1.
- Perez-Martinez A, Iyengar R, Gan K, Chotsampancharoen T, Rooney B, Holladay M, Ramirez M, Leung W. Blood dendritic cells suppress NK cell function and increase the risk of leukemia relapse after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 May;17(5):598-607. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.019. Epub 2010 Oct 25.
- Van Elssen CHMJ, Ciurea SO. NK cell therapy after hematopoietic stem cell transplantation: can we improve anti-tumor effect? Int J Hematol. 2018 Feb;107(2):151-156. doi: 10.1007/s12185-017-2379-x. Epub 2017 Dec 1.
- Vela M, Corral D, Carrasco P, Fernandez L, Valentin J, Gonzalez B, Escudero A, Balas A, de Paz R, Torres J, Leivas A, Martinez-Lopez J, Perez-Martinez A. Haploidentical IL-15/41BBL activated and expanded natural killer cell infusion therapy after salvage chemotherapy in children with relapsed and refractory leukemia. Cancer Lett. 2018 May 28;422:107-117. doi: 10.1016/j.canlet.2018.02.033. Epub 2018 Feb 23.
- Fernandez L, Leivas A, Valentin J, Escudero A, Corral D, de Paz R, Vela M, Bueno D, Rodriguez R, Torres JM, Diaz-Almiron M, Lopez-Collazo E, Martinez-Lopez J, Perez-Martinez A. How do we manufacture clinical-grade interleukin-15-stimulated natural killer cell products for cancer treatment? Transfusion. 2018 Jun;58(6):1340-1347. doi: 10.1111/trf.14573. Epub 2018 Mar 14.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年11月30日
初级完成 (估计的)
2026年6月30日
研究完成 (估计的)
2026年7月1日
研究注册日期
首次提交
2022年1月12日
首先提交符合 QC 标准的
2022年3月30日
首次发布 (实际的)
2022年3月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年4月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年4月3日
最后验证
2025年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- PHINK -01/2019
- 2019-000911-10 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.