Tarlox e Sotorasib em pacientes com mutações KRAS G12C

KRAS atua como uma proteína chave na transdução de sinais de receptores de superfície celular, como receptor de tirosina quinase (RTKs) em células para iniciar uma rede de cascatas de sinalização citoplasmática e nuclear que medeiam processos-chave, como entrada no ciclo celular e sobrevivência celular que regulam o normal homeostase tecidual. Devido à importância central do KRAS na mediação de processos celulares críticos, existem importantes vias de feedback de sinalização interconectadas que protegem as células normais da proliferação descontrolada e da morte celular. Essas vias de feedback de sinalização também são ativadas por células tumorais após a inibição de KRAS mutado, o que pode resultar em resistência intrínseca ou adquirida a inibidores de KRAS G12C de moléculas pequenas. Estudos pré-clínicos em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mostraram que uma via chave que pode ser ativada após a inibição de KRAS são os RTKs de ERBB a montante, que fornecem a justificativa para o bloqueio duplo de KRAS e ERBB na superação de mecanismos de resistência em KRAS mutante NSCLC.

O câncer de pulmão é o segundo câncer mais comum e a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos. Houve aproximadamente 247.270 novos casos de câncer de pulmão ocorridos em 2020. Estudos anteriores relataram que o câncer de pulmão resultou em mais mortes do que o câncer de mama, câncer de próstata, câncer colorretal e leucemia combinados em homens ≥40 anos e mulheres ≥60 anos. A última década assistiu a uma revolução de novos avanços no manejo do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), com progressos notáveis ​​na triagem, diagnóstico e tratamento. Os avanços no tratamento sistêmico foram impulsionados principalmente pelo desenvolvimento de terapias direcionadas molecularmente, inibidores de checkpoint imunológico e agentes antiangiogênicos, todos os quais transformaram esse campo com resultados significativamente melhores para os pacientes. Apesar desses avanços, a maioria dos pacientes com NSCLC avançado tem doença incurável, particularmente após falha de um regime quimioterápico à base de platina e inibidores de checkpoint.

Um dos primeiros drivers moleculares identificados de NSCLC é a proteína transdutora GTPase chamada KRAS. É um membro da família RAS de oncogenes e está no ápice de múltiplas vias de sinalização centrais para a proliferação de células tumorais. Os cânceres de pulmão mutantes de KRAS têm piores resultados em estágios iniciais e metastáticos avançados, ilustrando a necessidade crítica de novos agentes direcionados ao NSCLC orientado por KRAS. As mutações KRAS G12C estão presentes em aproximadamente 15% dos adenocarcinomas pulmonares e em 0-8% de outros tipos de câncer. A mutação missense no códon 12 interfere com a GTPase, ativando a hidrólise de GTP mediada por proteínas e alterando o equilíbrio entre o KRAS-GTP sinalizador competente e o KRAS-GDP incompetente de sinalização em favor do estado ligado ao GTP. Este processo liga receptores de superfície celular a montante, como a família ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) a vias a jusante, como RAF/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR, que leva à proliferação celular descontrolada e sobrevivência.

As tentativas de identificar pequenos inibidores moleculares de KRAS não tiveram sucesso por muitos anos, pois havia uma falta de um bolso profundo claramente definido na estrutura de RAS fora do sítio de ligação do nucleotídeo e o desafio de atingir o sítio de ligação do nucleotídeo devido à afinidade extraordinariamente alta do GTP. Recentemente, vários estudos pioneiros identificaram inibidores reativos à cisteína de moléculas pequenas que modificam covalentemente a proteína mutante KRAS G12C para revelar uma bolsa alostérica switch II. A indução da bolsa estruturalmente desordenada por esses pequenos inibidores de moléculas converte a preferência GTP de KRAS G12C ingênuo para o estado inativo ligado a GDP, prejudicando sua interação com efetores a jusante.

AMG510/Sotorasib foi o primeiro inibidor de KRAS G12C a entrar na clínica. Um ensaio clínico de Fase I/II envolvendo 129 pacientes incluiu 59 pacientes com NSCLC com mutação KRAS G12C que progrediram em terapias padrão anteriores. Os pacientes foram inscritos em coortes de escalonamento e expansão de dose para receber monoterapia diária com sotorasibe (960 mg PO diariamente). Em um acompanhamento médio de 12,2 meses, aproximadamente 50% dos pacientes com NSCLC demonstraram regressão do tumor com uma taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) de 37,1% (95% CI 28,6-46,2%) e uma taxa de controle da doença (DCR) de 80,6% (95% CI 72,6-87,2%). O tempo mediano para a resposta objetiva foi de 1,4 meses e a duração mediana da resposta foi de 10 meses, com sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 6,8 meses. A FDA agora aceitou um novo pedido de medicamento e concedeu a ele uma revisão prioritária para o tratamento de pacientes com NSCLC metastático ou localmente avançado mutante KRAS G12C após pelo menos 1 tratamento sistêmico anterior, com data de decisão prevista para agosto de 2021.

Embora os resultados desses ensaios clínicos em estágio inicial tenham se mostrado promissores, aproximadamente 50% dos pacientes com CPNPC mutante KRAS G12C falharam em responder à terapia e a taxa de recaída é alta, chamando a atenção para a necessidade de novas combinações para superar os mecanismos de resistência intrínsecos e adquiridos neste subconjunto de pacientes.

Anteriormente, pensava-se que o KRAS oncogênico constitutivamente ativo induzia a independência do fator de crescimento. No entanto, evidências recentes sugeriram que isoformas mutantes específicas de KRAS, como KRAS G12C, podem ser reguladas pela ativação a montante de vários receptores de tirosina quinase. O padrão de dependência de RTK parece variar entre o câncer mutante KRAS G12C, mas numerosos RTKs estão envolvidos no mecanismo de feedback adaptativo à inibição de G12C. Isso pode ser mediado por uma ativação adaptativa da via RAS. O silenciamento de KRAS oncogênico em células dependentes de EGFR/HER reduziu o crescimento celular e induziu um sinal apoptótico modesto. A depleção da expressão de KRAS por siRNA específico mutante foi acompanhada por uma redução na fosforilação de AKT no subconjunto dependente de ERBB e ativação de STAT3, o que sugere um loop de feedback via STAT3 que restabelece a sinalização oncogênica, compensando assim a perda de sinais de sobrevivência de AKT. A inibição de Pan ERBB nessas linhagens de NSCLC com mutação KRAS G12C resultou em uma potente supressão do crescimento e inibição da sinalização do receptor e dos efetores de sinalização a jusante. Assim, o silenciamento exclusivo do KRAS oncogênico pode não ser uma estratégia terapêutica eficaz em cânceres viciados em KRAS, uma vez que os eventos a montante e os ciclos de feedback provavelmente atenuam ou anulam os efeitos da intervenção terapêutica.

Esses estudos pré-clínicos fornecem uma base sólida para avaliar o uso de inibidores pan-ERBB em combinação com inibidores KRAS G12C em pacientes com tumores pulmonares mutantes KRAS.

Tarloxotinibe é um novo pró-fármaco recentemente descoberto que libera um potente e irreversível pan-ERBB (EGFR, HER2 e HER4) TKI. Ele é projetado para ser inativo sob condições normais de oxigênio, mas sofre fragmentações sob condições de baixo oxigênio (hipóxia) para liberar o potente metabólito ativo irreversível (tarloxotinibe-E) que tem atividade contra versões normais e mutantes da família ERBB. A produção seletiva de tarloxotinibe-E sob condições hipóxicas gera uma janela terapêutica onde é ativado seletivamente em regiões tumorais hipóxicas para fornecer maior liberação de drogas ao tecido tumoral. Isso reduz a exposição sistêmica, o que evita toxicidades relacionadas ao EGFR no alvo do que o EGFR TKI padrão. Em um modelo de xenoenxerto de camundongo de uma inserção de exon 20 de EGFR derivado de humano, os níveis de tarloxotinibe-E intratumoral foram 20 vezes maiores do que na pele e 50 vezes maiores do que no plasma, demonstrando conversão seletiva do tumor. Essa estratégia amplia a janela terapêutica, levando a uma melhor eficácia, ao mesmo tempo em que reduz a toxicidade. Vários estudos pré-clínicos demonstraram ainda mais a eficácia do tarloxotinib em comparação com os inibidores padrão do EGFR.

Ensaios clínicos de Fase I para determinar os MTD e DLTs de tarloxotinibe incluíram 27 pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos. Dos pacientes que receberam tarloxotinibe como uma infusão semanal de 1 hora, 6 pacientes receberam o medicamento na dose recomendada de Fase 2 de 150 mg/m2 com boa tolerância.

A combinação de tarloxotinib com sotorasib está preparada para fornecer inibição tumoral altamente específica enquanto visa a via de sinalização vertical do KRAS com toxicidade mínima. É improvável que a combinação resulte em interação medicamentosa (ID) clinicamente relevante com base na absorção, metabolismo, eliminação ou ligação a proteínas. O tarloxotinibe é administrado por via intravenosa, enquanto o sotorasibe é uma pequena molécula administrada por via oral; não são esperadas interações de absorção.