Tarlox e Sotorasib in pazienti con mutazioni KRAS G12C

KRAS agisce come una proteina chiave nella trasduzione dei segnali dai recettori della superficie cellulare, come i recettori tirosina chinasi (RTK) nelle cellule per avviare una rete di cascate di segnalazione citoplasmatica e nucleare che mediano processi chiave, come l'ingresso nel ciclo cellulare e la sopravvivenza cellulare che regolano il normale omeostasi tissutale. A causa dell'importanza centrale di KRAS nella mediazione dei processi cellulari critici, esistono significativi percorsi di feedback di segnalazione interconnessi che proteggono le cellule normali dalla proliferazione incontrollata e dalla morte cellulare. Questi percorsi di feedback di segnalazione sono attivati ​​anche dalle cellule tumorali in seguito all'inibizione del KRAS mutato, che può provocare una resistenza intrinseca o acquisita agli inibitori KRAS G12C di piccole molecole. Studi preclinici nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) hanno dimostrato che un percorso chiave che può essere attivato dall'inibizione di KRAS è l'ERBB RTK a monte, che fornisce la logica per il doppio blocco di KRAS e ERBB nel superare i meccanismi di resistenza nel KRAS mutato NSCLC.

Il cancro del polmone è il secondo tumore più comune e la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Ci sono stati circa 247.270 nuovi casi di cancro ai polmoni verificatisi nel 2020. Studi precedenti hanno riportato che il cancro del polmone ha provocato più decessi rispetto al cancro al seno, alla prostata, al colon-retto e alla leucemia combinati negli uomini di età ≥40 anni e nelle donne di età ≥60 anni. L'ultimo decennio ha visto una rivoluzione di nuovi progressi nella gestione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con notevoli progressi nello screening, nella diagnosi e nel trattamento. I progressi nel trattamento sistemico sono stati guidati principalmente dallo sviluppo di terapie mirate a livello molecolare, inibitori del checkpoint immunitario e agenti anti-angiogenici, che hanno tutti trasformato questo campo con risultati significativamente migliori per i pazienti. Nonostante questi progressi, la maggior parte dei pazienti con NSCLC avanzato ha una malattia incurabile, in particolare dopo il fallimento di un regime chemioterapico a base di platino e inibitori del check point.

Uno dei primi driver molecolari identificati di NSCLC è la proteina trasduttrice GTPasi chiamata KRAS. È un membro della famiglia degli oncogeni RAS e all'apice di molteplici vie di segnalazione centrali per la proliferazione delle cellule tumorali. I tumori polmonari mutanti KRAS hanno esiti peggiori sia in fase iniziale che in contesti metastatici avanzati, il che illustra la necessità critica di nuovi agenti mirati al NSCLC guidato da KRAS. Le mutazioni KRAS G12C sono presenti in circa il 15% degli adenocarcinomi polmonari e nello 0-8% di altri tumori. La mutazione missenso al codone 12 interferisce con la GTPasi, attivando l'idrolisi del GTP mediata dalla proteina e spostando l'equilibrio tra il KRAS-GTP competente per la segnalazione e il KRAS-GDP incompetente per la segnalazione a favore dello stato legato al GTP. Questo processo collega i recettori della superficie cellulare a monte come la famiglia ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) a percorsi a valle come RAF/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR che porta alla proliferazione cellulare incontrollata e sopravvivenza.

I tentativi di identificare piccoli inibitori molecolari di KRAS non hanno avuto successo per molti anni poiché mancava una tasca profonda chiaramente definita nella struttura di RAS al di fuori del sito di legame del nucleotide e la sfida di bersagliare il sito di legame del nucleotide a causa dell'affinità straordinariamente elevata di GTP. Recentemente, diversi studi pionieristici hanno identificato inibitori reattivi alla cisteina di piccole molecole che modificano in modo covalente la proteina mutante KRAS G12C per rivelare una tasca allosterica dell'interruttore II. L'induzione della tasca strutturalmente disordinata da parte di questi inibitori di piccole molecole converte la preferenza GTP di KRAS G12C naïve nello stato legato al PIL inattivo, compromettendo la sua interazione con gli effettori a valle.

AMG510/Sotorasib è stato il primo inibitore KRAS G12C ad entrare in clinica. Uno studio clinico di fase I/II che ha coinvolto 129 pazienti ha incluso 59 pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12C che erano progrediti con precedenti terapie standard. I pazienti sono stati arruolati in coorti di aumento ed espansione della dose per ricevere la monoterapia giornaliera con sotorasib (960 mg PO al giorno). A un follow-up mediano di 12,2 mesi, circa il 50% dei pazienti con NSCLC ha mostrato una regressione del tumore con un tasso di risposta obiettiva confermato (ORR) del 37,1% (95% CI 28,6-46,2%) e un tasso di controllo della malattia (DCR) dell'80,6% (95% CI 72,6-87,2%). Il tempo mediano alla risposta obiettiva è stato di 1,4 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 10 mesi, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 6,8 mesi. La FDA ha ora accettato una nuova domanda di farmaco e le ha concesso una revisione prioritaria per il trattamento di pazienti con NSCLC mutante KRAS G12C localmente avanzato o metastatico dopo almeno 1 precedente trattamento sistemico, con una data di decisione prevista entro agosto 2021.

Sebbene i risultati di questi studi clinici in fase iniziale abbiano mostrato risultati promettenti, circa il 50% dei pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12C non ha risposto alla terapia e il tasso di recidiva è elevato, richiedendo la necessità di nuove combinazioni per superare i meccanismi di resistenza intrinseca e acquisita in questo sottogruppo dei pazienti.

In precedenza si pensava che il KRAS oncogenico costitutivamente attivo inducesse l'indipendenza del fattore di crescita. Tuttavia, prove recenti hanno suggerito che specifiche isoforme mutanti di KRAS come KRAS G12C possono essere regolate dall'attivazione a monte di diverse tirosina chinasi del recettore. Il modello di dipendenza da RTK sembra variare tra il cancro mutante KRAS G12C, ma numerosi RTK sono coinvolti nel meccanismo di feedback adattivo all'inibizione di G12C. Questo può essere mediato attraverso un'attivazione adattativa del percorso RAS. Il silenziamento del KRAS oncogenico nelle cellule dipendenti da EGFR/HER ha ridotto la crescita cellulare e ha indotto un modesto segnale apoptotico. L'esaurimento dell'espressione di KRAS da parte del siRNA specifico mutante è stato accompagnato da una riduzione della fosforilazione di AKT nel sottoinsieme dipendente da ERBB e dall'attivazione di STAT3, che suggerisce un ciclo di feedback tramite STAT3 che ristabilisce la segnalazione oncogenica compensando così la perdita dei segnali di sopravvivenza di AKT. L'inibizione di Pan ERBB in queste linee NSCLC mutate KRAS G12C ha provocato una potente soppressione della crescita e l'inibizione della segnalazione del recettore e degli effettori di segnalazione a valle. Pertanto, il solo silenziamento del KRAS oncogenico potrebbe non essere una strategia terapeutica efficace nei tumori dipendenti da KRAS poiché è probabile che eventi a monte e cicli di feedback attenuino o annullino gli effetti dell'intervento terapeutico.

Questi studi preclinici forniscono una base solida per valutare l'uso di inibitori pan-ERBB in combinazione con inibitori KRAS G12C in pazienti con tumori polmonari mutanti KRAS.

Tarloxotinib è un nuovo profarmaco scoperto di recente che rilascia un TKI pan-ERBB (EGFR, HER2 e HER4) potente e irreversibile. È progettato per essere inattivo in condizioni di ossigeno normali, ma subisce frammentazioni in condizioni di ossigeno basso (ipossia) per rilasciare il potente metabolita attivo irreversibile (tarloxotinib-E) che ha attività contro le versioni normali e mutanti della famiglia ERBB. La produzione selettiva di tarloxotinib-E in condizioni ipossiche genera una finestra terapeutica in cui viene attivato selettivamente nelle regioni tumorali ipossiche per fornire una maggiore somministrazione di farmaco al tessuto tumorale. Ciò riduce l'esposizione sistemica che evita le tossicità correlate all'EGFR sul bersaglio rispetto al TKI standard dell'EGFR. In un modello di xenotrapianto di topo di un inserimento dell'esone 20 di EGFR derivato dall'uomo, i livelli intra-tumorali di tarloxotinib-E erano 20 volte più alti della pelle e 50 volte più alti del plasma, dimostrando una conversione selettiva del tumore. Questa strategia amplia la finestra terapeutica portando a una migliore efficacia, riducendo al contempo la tossicità. Numerosi studi preclinici hanno ulteriormente dimostrato l'efficacia di tarloxotinib rispetto agli inibitori standard dell'EGFR.

Gli studi clinici di fase I per determinare la MTD e la DLT di tarloxotinib hanno arruolato 27 pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici. Dei pazienti che hanno ricevuto tarloxotinib come infusione settimanale di 1 ora, 6 pazienti hanno ricevuto il farmaco alla dose raccomandata di Fase 2 di 150 mg/m2 con buona tolleranza.

La combinazione di tarloxotinib con sotorasib è pronta a fornire un'inibizione tumorale altamente specifica, mirando al percorso di segnalazione verticale KRAS con una tossicità minima. È improbabile che la combinazione provochi un'interazione farmaco-farmaco (DDI) clinicamente rilevante in base all'assorbimento, al metabolismo, all'eliminazione o al legame con le proteine. Tarloxotinib viene somministrato per via endovenosa mentre sotorasib è una piccola molecola che viene somministrata per via orale; non sono previste interazioni di assorbimento.