Tarlox a sotorasib u pacientů s mutacemi KRAS G12C

KRAS působí jako klíčový protein při přenosu signálů z buněčných povrchových receptorů, jako jsou receptorové tyrosinkinázy (RTK) do buněk, aby inicioval síť cytoplazmatických a jaderných signalizačních kaskád, které zprostředkovávají klíčové procesy, jako je vstup do buněčného cyklu a přežití buněk, které regulují normální stav. tkáňová homeostáza. Vzhledem k ústřednímu významu KRAS při zprostředkování kritických buněčných procesů existují významné vzájemně propojené signální zpětnovazební dráhy, které chrání normální buňky před nekontrolovanou proliferací a buněčnou smrtí. Tyto signální zpětnovazební dráhy jsou také aktivovány nádorovými buňkami po inhibici mutovaného KRAS, což může vést k vnitřní nebo získané rezistenci vůči inhibitorům KRAS G12C s malou molekulou. Předklinické studie u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) ukázaly, že klíčovou cestou, která může být aktivována po inhibici KRAS, jsou upstream ERBB RTK, což poskytuje zdůvodnění pro duální blokádu KRAS a ERBB při překonávání mechanismů rezistence u mutovaných KRAS. NSCLC.

Rakovina plic je druhou nejčastější rakovinou a hlavní příčinou úmrtí na rakovinu ve Spojených státech. V roce 2020 se objevilo přibližně 247 270 nových případů rakoviny plic. Předchozí studie uváděly, že rakovina plic měla za následek více úmrtí než rakovina prsu, rakovina prostaty, kolorektální rakovina a leukémie dohromady u mužů ve věku ≥ 40 let a žen ve věku ≥ 60 let. V posledním desetiletí došlo k revoluci nových pokroků v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s pozoruhodným pokrokem ve screeningu, diagnostice a léčbě. Pokroky v systémové léčbě byly řízeny především vývojem molekulárně cílených terapeutik, inhibitorů imunitního kontrolního bodu a antiangiogenních látek, které všechny transformovaly tento obor s výrazně lepšími výsledky u pacientů. Navzdory těmto pokrokům má většina pacientů s pokročilým NSCLC nevyléčitelné onemocnění, zejména po selhání chemoterapeutického režimu na bázi platiny a inhibitorů kontrolních bodů.

Jedním z prvních identifikovaných molekulárních ovladačů NSCLC je protein transdukce GTPázy zvaný KRAS. Je členem rodiny onkogenů RAS a je na vrcholu mnoha signálních drah centrálních pro proliferaci nádorových buněk. Rakoviny plic s mutací KRAS mají horší výsledky jak v raném stadiu, tak v pokročilém metastatickém stavu, což ilustruje kritickou potřebu nových látek zacílených na NSCLC vyvolané KRAS. Mutace KRAS G12C jsou přítomny u ~ 15 % plicních adenokarcinomů a 0-8 % ostatních rakovin. Missense mutace v kodonu 12 interferuje s GTPázou, aktivuje proteinem zprostředkovanou hydrolýzu GTP a posouvá rovnováhu mezi signálně kompetentním KRAS-GTP a signalizačním nekompetentním KRAS-GDP ve prospěch GTP vázaného stavu. Tento proces spojuje upstream buněčné povrchové receptory, jako je rodina ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) s následnými cestami, jako jsou RAF/MEK/ERK a PI3K/AKT/mTOR, což vede k nekontrolované proliferaci buněk a přežití.

Pokusy o identifikaci malomolekulárních inhibitorů KRAS byly po mnoho let neúspěšné, protože ve struktuře RAS chyběla jasně definovaná hluboká kapsa mimo nukleotidové vazebné místo a výzva k zacílení na nukleotidové vazebné místo kvůli mimořádně vysoké afinitě GTP. Nedávno několik průkopnických studií identifikovalo malé molekuly cystein-reaktivních inhibitorů, které kovalentně modifikují mutantní protein KRAS G12C, aby odhalily kapsu allosterického přepínače II. Indukce strukturně neuspořádané kapsy těmito inhibitory s malou molekulou převádí preferenci GTP naivního KRAS G12C na neaktivní vázaný stav GDP, což zhoršuje jeho interakci s downstream efektory.

AMG510/Sotorasib byl prvním inhibitorem KRAS G12C, který vstoupil na kliniku. Klinická studie fáze I/II zahrnující 129 pacientů zahrnovala 59 pacientů s NSCLC mutovaným KRAS G12C, u kterých došlo k progresi předchozí standardní terapie. Pacienti byli zařazeni do kohort se zvyšováním dávky a rozšiřováním, aby dostávali denní monoterapii sotorasibem (960 mg PO denně). Při střední době sledování 12,2 měsíce vykazovalo přibližně 50 % pacientů s NSCLC regresi tumoru s potvrzenou objektivní odpovědí (ORR) 37,1 % (95% CI 28,6-46,2 %) a míru kontroly onemocnění (DCR) 80,6 % (95% CI 72,6-87,2 %). Medián doby do objektivní odpovědi byl 1,4 měsíce a medián trvání odpovědi byl 10 měsíců, s mediánem přežití bez progrese (PFS) 6,8 měsíce. FDA nyní přijala žádost o nový lék a udělila jí prioritní přezkoumání léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC mutantem KRAS G12C po alespoň 1 předchozí systémové léčbě s očekávaným datem rozhodnutí do srpna 2021.

Ačkoli výsledky z těchto raných klinických studií ukázaly slibné výsledky, ~ 50 % pacientů s NSCLC s mutantem KRAS G12C nereagovalo na terapii a míra relapsu je vysoká, což vyžaduje nové kombinace k překonání mechanismů vnitřní a získané rezistence v této podskupině. pacientů.

Dříve se předpokládalo, že konstitutivně aktivní onkogenní KRAS indukuje nezávislost růstového faktoru. Nedávné důkazy však naznačují, že specifické mutantní izoformy KRAS, jako je KRAS G12C, mohou být regulovány upstream aktivací několika receptorových tyrosinkináz. Zdá se, že vzorec závislosti na RTK se liší mezi KRAS mutantní rakovinou G12C, ale řada RTK se podílí na mechanismu adaptivní zpětné vazby k inhibici G12C. To může být zprostředkováno prostřednictvím adaptivní aktivace dráhy RAS. Umlčení onkogenního KRAS v buňkách závislých na EGFR/HER snížilo buněčný růst a vyvolalo mírný apoptotický signál. Deplece exprese KRAS mutantně specifickou siRNA byla doprovázena snížením fosforylace AKT v podskupině závislé na ERBB a aktivací STAT3, což naznačuje zpětnou vazbu prostřednictvím STAT3, která obnovuje onkogenní signalizaci, čímž kompenzuje ztrátu signálů přežití AKT. Pan ERBB inhibice v těchto KRAS G12C mutovaných liniích NSCLC vedla k silnému potlačení růstu a inhibici receptorové signalizace a downstream signalizačních efektorů. Samotné umlčení onkogenního KRAS tedy nemusí být účinnou terapeutickou strategií u rakovin závislých na KRAS, protože upstream události a zpětnovazební smyčky pravděpodobně zeslabují nebo anulují účinky terapeutické intervence.

Tyto preklinické studie poskytují solidní základ pro hodnocení použití pan-ERBB inhibitorů v kombinaci s inhibitory KRAS G12C u pacientů s nádory plic s mutací KRAS.

Tarloxotinib je nedávno objevené nové proléčivo, které uvolňuje silný, ireverzibilní pan-ERBB (EGFR, HER2 a HER4) TKI. Je navržen tak, aby byl neaktivní za normálních podmínek kyslíku, ale podléhá fragmentacím za podmínek nízkého kyslíku (hypoxie), aby se uvolnil silný ireverzibilní aktivní metabolit (tarloxotinib-E), který má aktivitu proti normálním i mutantním verzím rodiny ERBB. Selektivní produkce tarloxotinibu-E za hypoxických podmínek generuje terapeutické okno, kde je selektivně aktivován v hypoxických oblastech nádoru, aby doručil vyšší dodávku léčiva do nádorové tkáně. To snižuje systémovou expozici, což zabraňuje toxicitě související s cílovým EGFR než standardní EGFR TKI. V myším xenograftovém modelu inzerce exonu 20 EGFR odvozeného od člověka byly intratumorální hladiny tarloxotinibu-E 20krát vyšší než v kůži a 50krát vyšší než v plazmě, což prokazuje selektivní nádorovou konverzi. Tato strategie rozšiřuje terapeutické okno vedoucí ke zlepšené účinnosti a zároveň snižuje toxicitu. Mnohočetné předklinické studie dále prokázaly účinnost tarloxotinibu ve srovnání se standardními inhibitory EGFR.

Fáze I klinických studií ke stanovení MTD a DLT tarloxotinibu zahrnovalo 27 pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory. Z pacientů, kteří dostávali tarloxotinib jako týdenní 1hodinovou infuzi, 6 pacientů dostávalo lék v doporučené dávce 2 fáze 150 mg/m2 s dobrou tolerancí.

Kombinace tarloxotinibu se sotorasibem je připravena poskytnout vysoce specifickou inhibici nádoru a zároveň cílit na vertikální signální dráhu KRAS s minimální toxicitou. Tato kombinace pravděpodobně nepovede ke klinicky relevantní lékové interakci (DDI) založené na absorpci, metabolismu, eliminaci nebo vazbě na proteiny. Tarloxotinib se podává intravenózně, zatímco sotorasib je malá molekula, která se podává perorálně; neočekávají se žádné absorpční interakce.