Tarlox et Sotorasib chez les patients porteurs de mutations KRAS G12C

KRAS agit comme une protéine clé dans la transduction des signaux des récepteurs de surface cellulaire, tels que les récepteurs tyrosine kinases (RTK) dans les cellules pour initier un réseau de cascades de signalisation cytoplasmique et nucléaire qui interviennent dans les processus clés, tels que l'entrée du cycle cellulaire et la survie des cellules qui régulent la normale l'homéostasie tissulaire. En raison de l'importance centrale de KRAS dans la médiation des processus cellulaires critiques, il existe d'importantes voies de rétroaction de signalisation interconnectées qui protègent les cellules normales de la prolifération incontrôlée et de la mort cellulaire. Ces voies de rétroaction de signalisation sont également activées par les cellules tumorales lors de l'inhibition de KRAS muté, ce qui peut entraîner une résistance intrinsèque ou acquise aux inhibiteurs de la petite molécule KRAS G12C. Des études précliniques sur le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ont montré qu'une voie clé qui peut être activée lors de l'inhibition de KRAS est les RTK ERBB en amont, ce qui justifie le double blocage de KRAS et ERBB pour surmonter les mécanismes de résistance chez KRAS muté. NSCLC.

Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent et la principale cause de décès par cancer aux États-Unis. Il y a eu environ 247 270 nouveaux cas de cancer du poumon en 2020. Des études antérieures ont rapporté que le cancer du poumon entraînait plus de décès que le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer colorectal et la leucémie combinés chez les hommes de ≥ 40 ans et les femmes de ≥ 60 ans. La dernière décennie a vu une révolution de nouvelles avancées dans la prise en charge du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec des progrès remarquables dans le dépistage, le diagnostic et le traitement. Les progrès du traitement systémique ont été principalement dus au développement de thérapies moléculaires ciblées, d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d'agents anti-angiogéniques, qui ont tous transformé ce domaine avec des résultats pour les patients considérablement améliorés. Malgré ces progrès, la plupart des patients atteints d'un CBNPC avancé ont une maladie incurable, en particulier après l'échec d'un régime de chimiothérapie à base de platine et d'inhibiteurs de point de contrôle.

L'un des premiers moteurs moléculaires identifiés du NSCLC est la protéine transductrice GTPase appelée KRAS. C'est un membre de la famille des oncogènes RAS et au sommet de plusieurs voies de signalisation centrales à la prolifération des cellules tumorales. Les cancers du poumon mutants KRAS ont de moins bons résultats dans les contextes métastatiques précoces et avancés, illustrant le besoin critique de nouveaux agents ciblant le NSCLC induit par KRAS. Les mutations KRAS G12C sont présentes dans environ 15 % des adénocarcinomes pulmonaires et 0 à 8 % des autres cancers. La mutation faux-sens au codon 12 interfère avec la GTPase, activant l'hydrolyse du GTP médiée par les protéines et déplaçant l'équilibre entre le KRAS-GTP compétent en signalisation et le KRAS-GDP incompétent en faveur de l'état lié au GTP. Ce processus relie les récepteurs de surface cellulaire en amont tels que la famille ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) aux voies en aval telles que RAF/MEK/ERK et PI3K/AKT/mTOR, ce qui conduit à une prolifération cellulaire incontrôlée et survie.

Les tentatives d'identification de petits inhibiteurs moléculaires de KRAS ont échoué pendant de nombreuses années car il y avait un manque d'une poche profonde clairement définie dans la structure de RAS en dehors du site de liaison des nucléotides et le défi de cibler le site de liaison des nucléotides en raison d'une affinité extraordinairement élevée. du GTP. Récemment, plusieurs études pionnières ont identifié des inhibiteurs réactifs à la cystéine à petite molécule qui modifient de manière covalente la protéine mutante KRAS G12C pour révéler une poche allostérique switch II. L'induction de la poche structurellement désordonnée par ces inhibiteurs à petites molécules convertit la préférence GTP du KRAS G12C naïf en un état lié au GDP inactif, altérant son interaction avec les effecteurs en aval.

AMG510/Sotorasib a été le premier inhibiteur de KRAS G12C à entrer en clinique. Un essai clinique de phase I/II portant sur 129 patients a inclus 59 patients atteints d'un CPNPC muté KRAS G12C qui avaient progressé avec des traitements standard antérieurs. Les patients ont été recrutés dans des cohortes d'escalade et d'expansion de dose pour recevoir quotidiennement le sotorasib en monothérapie (960 mg PO par jour). Lors d'un suivi médian de 12,2 mois, environ 50 % des patients atteints de CPNPC ont présenté une régression tumorale avec un taux de réponse objective (ORR) confirmé de 37,1 % (IC à 95 % 28,6-46,2 %) et un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 80,6 % (IC à 95 % 72,6-87,2 %). Le délai médian de réponse objective était de 1,4 mois et la durée médiane de la réponse était de 10 mois, avec une survie sans progression (SSP) médiane de 6,8 mois. La FDA a maintenant accepté une nouvelle demande de médicament et lui a accordé un examen prioritaire pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC mutant KRAS G12C localement avancé ou métastatique après au moins 1 traitement systémique antérieur, avec une date de décision prévue d'ici août 2021.

Bien que les résultats de ces essais cliniques à un stade précoce se soient révélés prometteurs, environ 50 % des patients atteints de CPNPC mutant KRAS G12C n'ont pas répondu au traitement et le taux de rechute est élevé, ce qui nécessite de nouvelles combinaisons pour surmonter les mécanismes de résistance intrinsèque et acquise dans ce sous-ensemble. de malades.

On pensait auparavant que le KRAS oncogène constitutivement actif induisait l'indépendance du facteur de croissance. Cependant, des preuves récentes ont suggéré que des isoformes mutantes spécifiques de KRAS telles que KRAS G12C pourraient être régulées par l'activation en amont de plusieurs récepteurs tyrosine kinases. Le schéma de dépendance à RTK semble varier entre les cancers mutants KRAS G12C, mais de nombreux RTK sont impliqués dans le mécanisme de rétroaction adaptative à l'inhibition de G12C. Cela peut être médié par une activation adaptative de la voie RAS. Faire taire le KRAS oncogène dans les cellules dépendantes de l'EGFR/HER a réduit la croissance cellulaire et induit un signal apoptotique modeste. L'appauvrissement de l'expression de KRAS par les siARN spécifiques aux mutants s'est accompagné d'une réduction de la phosphorylation de l'AKT dans le sous-ensemble dépendant de l'ERBB et de l'activation de STAT3, ce qui suggère une boucle de rétroaction via STAT3 qui rétablit la signalisation oncogénique, compensant ainsi la perte de signaux de survie de l'AKT. L'inhibition de Pan ERBB dans ces lignées NSCLC mutées KRAS G12C a entraîné une puissante suppression de la croissance et une inhibition de la signalisation des récepteurs et des effecteurs de signalisation en aval. Ainsi, l'inactivation unique du KRAS oncogène peut ne pas être une stratégie thérapeutique efficace dans les cancers dépendants du KRAS, car les événements en amont et les boucles de rétroaction sont susceptibles d'atténuer ou d'annuler les effets de l'intervention thérapeutique.

Ces études précliniques fournissent une base solide pour évaluer l'utilisation des inhibiteurs pan-ERBB en association avec les inhibiteurs de KRAS G12C chez les patients atteints de tumeurs pulmonaires mutantes KRAS.

Le tarloxotinib est un nouveau promédicament récemment découvert qui libère un TKI pan-ERBB (EGFR, HER2 et HER4) puissant et irréversible. Il est conçu pour être inactif dans des conditions normales d'oxygène, mais subit des fragmentations dans des conditions de faible teneur en oxygène (hypoxie) pour libérer le puissant métabolite actif irréversible (tarloxotinib-E) qui a une activité contre les versions normales et mutantes de la famille ERBB. La production sélective de tarloxotinib-E dans des conditions hypoxiques génère une fenêtre thérapeutique dans laquelle il est sélectivement activé dans les régions tumorales hypoxiques pour délivrer une plus grande quantité de médicament au tissu tumoral. Cela réduit l'exposition systémique, ce qui évite les toxicités liées à l'EGFR ciblées par rapport à l'EGFR TKI standard. Dans un modèle de xénogreffe de souris d'une insertion de l'exon 20 d'EGFR d'origine humaine, les niveaux intra-tumoraux de tarloxotinib-E étaient 20 fois plus élevés que la peau et 50 fois plus élevés que le plasma démontrant une conversion tumorale sélective. Cette stratégie élargit la fenêtre thérapeutique conduisant à une efficacité améliorée, tout en réduisant la toxicité. Plusieurs études précliniques ont en outre démontré l'efficacité du tarloxotinib par rapport aux inhibiteurs standard de l'EGFR.

Les essais cliniques de phase I visant à déterminer les MTD et les DLT du tarloxotinib ont recruté 27 patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Parmi les patients ayant reçu du tarloxotinib en perfusion hebdomadaire d'une heure, 6 patients ont reçu le médicament à la dose recommandée de Phase 2 de 150 mg/m2 avec une bonne tolérance.

La combinaison du tarloxotinib avec le sotorasib est sur le point de fournir une inhibition tumorale hautement spécifique tout en ciblant la voie de signalisation verticale KRAS avec une toxicité minimale. Il est peu probable que l'association entraîne une interaction médicamenteuse (DDI) cliniquement pertinente basée sur l'absorption, le métabolisme, l'élimination ou la liaison aux protéines. Le tarloxotinib est administré par voie intraveineuse tandis que le sotorasib est une petite molécule administrée par voie orale ; aucune interaction d'absorption n'est attendue.