Tarlox og Sotorasib hos pasienter med KRAS G12C-mutasjoner

KRAS fungerer som et nøkkelprotein ved å transdusere signaler fra celleoverflatereseptorer, slik som reseptortyrosinkinaser (RTK) til celler for å initiere et nettverk av cytoplasmatiske og nukleære signalkaskader som medierer nøkkelprosesser, slik som cellesyklusinngang og celleoverlevelse som regulerer normal vevshomeostase. På grunn av den sentrale betydningen av KRAS i å formidle kritiske cellulære prosesser, er det betydelige sammenkoblede signaleringsveier som beskytter normale celler mot ukontrollert spredning og celledød. Disse signaltilbakemeldingsveiene aktiveres også av tumorceller ved hemming av mutert KRAS, noe som kan resultere i iboende eller ervervet resistens mot småmolekylære KRAS G12C-hemmere. Prekliniske studier i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) har vist at en nøkkelvei som kan aktiveres ved KRAS-hemming er oppstrøms ERBB RTKs, som gir begrunnelsen for dobbel KRAS- og ERBB-blokkering for å overvinne resistensmekanismer i KRAS-muterte NSCLC.

Lungekreft er den nest vanligste kreften og den ledende årsaken til kreftdød i USA. Det var omtrent 247 270 nye tilfeller av lungekreft som skjedde i 2020. Tidligere studier har rapportert at lungekreft resulterte i flere dødsfall enn brystkreft, prostatakreft, tykktarmskreft og leukemi kombinert hos menn ≥40 år og kvinner ≥60 år. Det siste tiåret har sett en revolusjon av nye fremskritt innen behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med bemerkelsesverdige fremskritt innen screening, diagnose og behandling. Fremskritt innen systemisk behandling har først og fremst vært drevet av utviklingen av molekylært målrettede terapier, immunsjekkpunkthemmere og anti-angiogene midler, som alle har transformert dette feltet med betydelig forbedrede pasientresultater. Til tross for disse fremskrittene har de fleste pasienter med avansert NSCLC uhelbredelig sykdom, spesielt etter svikt i et platinabasert kjemoterapiregime og sjekkpunkthemmere.

En av de tidligste identifiserte molekylære driverne for NSCLC er GTPase-transduktorproteinet kalt KRAS. Det er et medlem av RAS-familien av onkogener og på toppen av flere signalveier sentralt for tumorcelleproliferasjon. KRAS-mutant lungekreft har dårligere utfall i både tidlig stadium og avanserte metastatiske innstillinger, noe som illustrerer det kritiske behovet for nye midler rettet mot KRAS-drevet NSCLC. KRAS G12C-mutasjoner er tilstede i ~15% av lungeadenokarsinomer og 0-8% av andre kreftformer. Missense-mutasjonen ved kodon 12 forstyrrer GTPasen, aktiverer proteinmediert GTP-hydrolyse og skifter likevekten mellom den signalkompetente KRAS-GTP og signaliserer inkompetent KRAS-GDP til fordel for den GTP-bundne tilstanden. Denne prosessen kobler oppstrøms celleoverflatereseptorer som ERBB-familien (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) til nedstrøms veier som RAF/MEK/ERK og PI3K/AKT/mTOR som fører til ukontrollert celleproliferasjon og overlevelse.

Forsøk på å identifisere små molekylære hemmere av KRAS har vært mislykkede i mange år siden det manglet en klart definert dyp lomme i strukturen til RAS utenfor nukleotidbindingsstedet og utfordringen med å målrette mot nukleotidbindingssetet på grunn av ekstraordinært høy affinitet av GTP. Nylig har flere banebrytende studier identifisert småmolekylære cysteinreaktive hemmere som kovalent modifiserer det mutante KRAS G12C-proteinet for å avsløre en allosterisk bryter II-lomme. Induksjonen av den strukturelt forstyrrede lommen av disse små molekylhemmerne konverterer GTP-preferansen til naive KRAS G12C til den inaktive GDP-bundne tilstanden, og svekker dens interaksjon med nedstrøms effektorer.

AMG510/Sotorasib var den første KRAS G12C-hemmeren som kom inn på klinikken. En klinisk fase I/II studie som involverte 129 pasienter inkluderte 59 pasienter med KRAS G12C mutert NSCLC som hadde utviklet seg med tidligere standardbehandlinger. Pasienter ble registrert i kohorter med doseøkning og utvidelse for å motta daglig sotorasib monoterapi (960 mg PO daglig). Ved en median oppfølging på 12,2 måneder viste omtrent 50 % av NSCLC-pasienter tumorregresjon med en bekreftet objektiv responsrate (ORR) på 37,1 % (95 % KI 28,6-46,2 %). og en sykdomskontrollrate (DCR) på 80,6 % (95 % KI 72,6-87,2 %). Median tid til objektiv respons var 1,4 måneder og median varighet av respons var 10 måneder, med median progresjonsfri overlevelse (PFS) på 6,8 måneder. FDA har nå akseptert en ny medikamentsøknad og gitt den en prioritert gjennomgang for behandling av pasienter med KRAS G12C-mutant lokalt avansert eller metastatisk NSCLC etter minst 1 tidligere systemisk behandling, med en forventet beslutningsdato innen august 2021.

Selv om resultatene fra disse tidlige kliniske studiene viste lovende, klarte ikke ~50 % av KRAS G12C mutant NSCLC-pasienter å respondere på terapi og tilbakefallsfrekvensen er høy, noe som krever behovet for nye kombinasjoner for å overvinne iboende og ervervede resistensmekanismer i denne undergruppen av pasienter.

Det ble tidligere antatt at konstitutivt aktiv onkogen KRAS induserer vekstfaktoruavhengighet. Nyere bevis har imidlertid antydet at spesifikke KRAS-mutante isoformer som KRAS G12C kan reguleres av oppstrøms aktivering av flere reseptortyrosinkinaser. Mønsteret av RTK-avhengighet ser ut til å variere mellom KRAS G12C-mutantkreft, men mange RTK-er er involvert i den adaptive tilbakemeldingsmekanismen til G12C-hemming. Dette kan formidles gjennom en adaptiv RAS-baneaktivering. Å dempe onkogen KRAS i EGFR/HER-avhengige celler reduserte cellulær vekst og induserte et beskjedent apoptotisk signal. Uttømmingen av KRAS-ekspresjon av mutantspesifikk siRNA ble ledsaget av en reduksjon i AKT-fosforylering i den ERBB-avhengige undergruppen og aktivering av STAT3, noe som antyder en tilbakemeldingssløyfe via STAT3 som reetablerer onkogen signalering og dermed kompenserer for tapet av AKT-overlevelsessignaler. Pan ERBB-hemming i disse KRAS G12C-muterte NSCLC-linjene resulterte i en kraftig undertrykkelse av vekst og hemming av reseptorsignalering og nedstrøms signaleffektorer. Dermed kan det hende at eneste demping av onkogen KRAS ikke er en effektiv terapeutisk strategi i KRAS-avhengige kreftformer siden oppstrømshendelser og tilbakemeldingssløyfer sannsynligvis vil svekke eller annullere effekten av den terapeutiske intervensjonen.

Disse prekliniske studiene gir et solid grunnlag for å evaluere bruken av pan-ERBB-hemmere i kombinasjon med KRAS G12C-hemmere hos pasienter med KRAS-mutante lungetumorer.

Tarloxotinib er et nylig oppdaget nytt prodrug som frigjør en potent, irreversibel pan-ERBB (EGFR, HER2 og HER4) TKI. Den er designet for å være inaktiv under normale oksygenforhold, men gjennomgår fragmentering under lav oksygenforhold (hypoksi) for å frigjøre den potente irreversible aktive metabolitten (tarloxotinib-E) som har aktivitet mot både normale og mutante versjoner av ERBB-familien. Selektiv produksjon av tarloxotinib-E under hypoksiske forhold genererer et terapeutisk vindu der det aktiveres selektivt i hypoksiske tumorregioner for å levere høyere medikamentlevering til tumorvev. Dette reduserer systemisk eksponering som unngår EGFR-relaterte toksisiteter på målet enn standard EGFR TKI. I en muse-xenograft-modell av en human avledet EGFR ekson 20-innsetting, var intratumorale tarloxotinib-E-nivåer 20 ganger høyere enn hud og 50 ganger høyere enn plasma, noe som viste selektiv tumorkonvertering. Denne strategien utvider det terapeutiske vinduet som fører til forbedret effekt, samtidig som den reduserer toksisitet. Flere prekliniske studier har ytterligere vist effekten av tarloxotinib sammenlignet med standard EGFR-hemmere.

Fase I kliniske studier for å bestemme MTD og DLT for tarloxotinib inkluderte 27 pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster. Av pasientene som fikk tarloxotinib som en ukentlig 1-times infusjon, fikk 6 pasienter legemidlet i anbefalt fase 2-dose på 150 mg/m2 med god toleranse.

Kombinasjonen av tarloxotinib med sotorasib er klar til å gi svært spesifikk tumorhemming samtidig som den retter seg mot den vertikale KRAS-signalveien med minimal toksisitet. Det er usannsynlig at kombinasjonen vil resultere i klinisk relevant legemiddelinteraksjon (DDI) basert på absorpsjon, metabolisme, eliminering eller proteinbinding. Tarloxotinib administreres intravenøst ​​mens sotorasib er et lite molekyl som administreres oralt; ingen absorpsjonsinteraksjoner forventes.