Tarlox és Sotorasib KRAS G12C mutációval rendelkező betegeknél

A KRAS kulcsfontosságú fehérjeként működik a sejtfelszíni receptoroktól, például a receptor tirozin kinázoktól (RTK-k) származó jelek sejtekbe történő átvitelében, hogy elindítsa a citoplazmatikus és nukleáris jelátviteli kaszkádok hálózatát, amelyek közvetítik a kulcsfontosságú folyamatokat, például a sejtciklusba való bejutást és a sejt túlélést, amelyek szabályozzák a normális állapotot. szöveti homeosztázis. A KRAS központi fontossága miatt a kritikus sejtfolyamatok közvetítésében jelentős, egymással összefüggő jelátviteli utak vannak, amelyek megvédik a normál sejteket az ellenőrizetlen proliferációtól és a sejthaláltól. Ezeket a jelátviteli visszacsatolási útvonalakat a tumorsejtek is aktiválják a mutált KRAS gátlásakor, ami belső vagy szerzett rezisztenciát eredményezhet a kis molekulájú KRAS G12C inhibitorokkal szemben. A nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a KRAS gátlása során aktiválódó kulcsfontosságú útvonal az upstream ERBB RTK-k, amelyek a kettős KRAS és ERBB blokád okát adják a rezisztencia-mechanizmusok leküzdésében a mutált KRAS-ban. NSCLC.

A tüdőrák a második leggyakoribb rák, és a rákos halálozás vezető oka az Egyesült Államokban. 2020-ban körülbelül 247 270 új tüdőrákos eset fordult elő. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a tüdőrák több halálesetet okozott, mint a mellrák, a prosztatarák, a vastagbélrák és a leukémia együttvéve a 40 évesnél idősebb férfiaknál és a 60 évesnél idősebb nőknél. Az elmúlt évtizedben a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében az új fejlemények forradalma történt, és figyelemre méltó előrelépés történt a szűrés, a diagnózis és a kezelés terén. A szisztémás kezelés előrehaladását elsősorban a molekulárisan célzott terápiák, az immunkontroll-gátlók és az antiangiogén szerek kifejlesztése vezérelte, amelyek mindegyike jelentősen javította a betegek kimenetelét ezen a területen. Ezen előrelépések ellenére a legtöbb előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg gyógyíthatatlan betegségben szenved, különösen a platina alapú kemoterápia és a kontrollpont-gátlók sikertelensége után.

Az NSCLC egyik legkorábban azonosított molekuláris mozgatórugója a KRAS nevű GTPáz transzduktor fehérje. Az onkogének RAS családjának tagja, és számos jelátviteli útvonal csúcsán helyezkedik el, amelyek központi szerepet játszanak a tumorsejtek proliferációjában. A KRAS mutáns tüdőrákok rosszabb kimenetelűek mind a korai stádiumban, mind az előrehaladott metasztatikus állapotokban, ami azt mutatja, hogy kritikus szükség van a KRAS által vezérelt NSCLC-t célzó új szerekre. A KRAS G12C mutációk a tüdő adenokarcinómák ~15%-ában és más rákos megbetegedések 0-8%-ában vannak jelen. A 12-es kodonnál található missense mutáció megzavarja a GTPázt, aktiválja a fehérje által közvetített GTP hidrolízist, és eltolja az egyensúlyt a jelátvitelre kompetens KRAS-GTP és a jelátvitelre inkompetens KRAS-GDP között a GTP-hez kötött állapot javára. Ez a folyamat összekapcsolja az upstream sejtfelszíni receptorokat, például az ERBB családot (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) a downstream útvonalakkal, mint például a RAF/MEK/ERK és a PI3K/AKT/mTOR, ami ellenőrizetlen sejtproliferációhoz és túlélés.

A KRAS kismolekuláris gátlóinak azonosítására tett kísérletek sok éven át sikertelenek voltak, mivel a RAS szerkezetében hiányzott egy világosan meghatározott mély zseb a nukleotid kötőhelyen kívül, és a rendkívül magas affinitás miatt kihívást jelentett a nukleotidkötő hely megcélzása. a GTP. A közelmúltban számos úttörő tanulmány azonosított olyan kis molekulájú cisztein-reaktív inhibitorokat, amelyek kovalensen módosítják a mutáns KRAS G12C fehérjét, hogy felfedjék az alloszterikus switch II zsebet. A szerkezetileg rendezetlen zseb e kis molekulájú inhibitorok általi indukálása a naiv KRAS G12C GTP-preferenciáját inaktív GDP-hez kötött állapottá alakítja, ami rontja a kölcsönhatást a downstream effektorokkal.

Az AMG510/Sotorasib volt az első KRAS G12C inhibitor, amely bekerült a klinikára. Egy 129 beteg bevonásával végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban 59, KRAS G12C mutációval rendelkező NSCLC-ben szenvedő beteg vett részt, akiknél a korábbi standard terápiák hatására előrehaladtak. A betegeket besorolták a dózisnövelő és -bővítő kohorszokba, hogy napi szotorazib monoterápiát kapjanak (napi 960 mg PO). A medián 12,2 hónapos követés során az NSCLC-ben szenvedő betegek körülbelül 50%-a mutatott tumorregressziót, a megerősített objektív válaszarány (ORR) 37,1% (95% CI 28,6-46,2%) és a betegség-ellenőrzési arány (DCR) 80,6% (95% CI 72,6-87,2%). Az objektív válasz eléréséig eltelt medián idő 1,4 hónap, a válasz medián időtartama 10 hónap volt, a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja pedig 6,8 hónap volt. Az FDA most elfogadta az új gyógyszer iránti kérelmet, és elsőbbségi felülvizsgálatot biztosított számára a KRAS G12C mutáns lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésére legalább 1 korábbi szisztémás kezelést követően, a döntés várható időpontja 2021 augusztusa.

Bár ezeknek a korai stádiumú klinikai vizsgálatoknak az eredményei ígéretesnek bizonyultak, a KRAS G12C mutáns NSCLC-ben szenvedő betegek körülbelül 50%-a nem reagált a terápiára, és a visszaesések aránya magas, ami új kombinációk szükségességét teszi szükségessé a belső és szerzett rezisztencia mechanizmusok leküzdésére ebben az alcsoportban. betegek.

Korábban azt gondolták, hogy a konstitutívan aktív onkogén KRAS növekedési faktor függetlenséget vált ki. A legújabb bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a specifikus KRAS mutáns izoformák, például a KRAS G12C szabályozhatók számos receptor tirozin kináz upstream aktiválásával. Úgy tűnik, hogy az RTK-függőség mintázata a KRAS G12C mutáns rák esetében eltérő, de számos RTK vesz részt a G12C-gátlás adaptív visszacsatolási mechanizmusában. Ezt egy adaptív RAS-útvonal aktiválása közvetítheti. Az onkogén KRAS elnémítása EGFR/HER függő sejtekben csökkentette a sejtnövekedést és szerény apoptotikus jelet indukált. A KRAS expresszió mutáns specifikus siRNS általi kimerülését az AKT foszforilációjának csökkenése kísérte az ERBB-függő részhalmazban és a STAT3 aktiválása, ami a STAT3-on keresztüli visszacsatolási hurokra utal, amely helyreállítja az onkogén jelátvitelt, ezáltal kompenzálja az AKT túlélési jelek elvesztését. A Pan ERBB gátlása ezekben a KRAS G12C mutáns NSCLC vonalakban a növekedés erőteljes elnyomását és a receptor jelátviteli és a downstream jelátviteli effektorok gátlását eredményezte. Így az onkogén KRAS egyedüli elnémítása nem feltétlenül hatékony terápiás stratégia KRAS-függő rákos megbetegedések esetén, mivel az upstream események és a visszacsatolási hurkok valószínűleg gyengítik vagy megsemmisítik a terápiás beavatkozás hatásait.

Ezek a preklinikai vizsgálatok szilárd alapot biztosítanak a pan-ERBB-gátlók KRAS G12C-gátlókkal kombinált alkalmazásának értékeléséhez KRAS-mutáns tüdődaganatban szenvedő betegeknél.

A tarloxotinib egy nemrégiben felfedezett új prodrug, amely egy erős, irreverzibilis pan-ERBB (EGFR, HER2 és HER4) TKI-t szabadít fel. Úgy tervezték, hogy normál oxigénkörülmények között inaktív legyen, de alacsony oxigénkörülmények között fragmentálódik (hipoxia), hogy felszabaduljon az erős irreverzibilis aktív metabolit (tarloxotinib-E), amely az ERBB család normál és mutáns változatai ellen egyaránt hatásos. A tarloxotinib-E szelektív termelése hipoxiás körülmények között terápiás ablakot generál, ahol szelektíven aktiválódik a hipoxiás tumorrégiókban, hogy nagyobb gyógyszerszállítást biztosítson a tumorszövetbe. Ez csökkenti a szisztémás expozíciót, így elkerülhető az EGFR-hez kapcsolódó toxicitás, mint a standard EGFR TKI. Egy humán eredetű EGFR 20-as exon inszerciójának egér xenograft modelljében az intratumorális tarloxotinib-E szintje 20-szor magasabb volt, mint a bőrben és 50-szer magasabb, mint a plazmában, ami szelektív tumorkonverziót mutat. Ez a stratégia kiszélesíti a terápiás ablakot, ami javítja a hatékonyságot, miközben csökkenti a toxicitást. Számos preklinikai vizsgálat tovább igazolta a tarloxotinib hatékonyságát a standard EGFR-gátlókhoz képest.

A tarloxotinib MTD-jének és DLT-jének meghatározására irányuló I. fázisú klinikai vizsgálatokba 27, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatos beteget vontak be. A tarloxotinibet heti 1 órás infúzióban kapó betegek közül 6 beteg kapta a gyógyszert az ajánlott 150 mg/m2 fázisú 2. dózisban, jó toleranciával.

A tarloxotinib és a szotorazib kombinációja rendkívül specifikus tumorgátlást biztosít, miközben a vertikális KRAS jelátviteli útvonalat célozza meg minimális toxicitás mellett. A kombináció nem valószínű, hogy klinikailag jelentős gyógyszer-gyógyszer interakciót (DDI) eredményez a felszívódás, metabolizmus, elimináció vagy fehérjekötődés alapján. A tarloxotinibet intravénásan adják be, míg a szotorazib egy kis molekula, amelyet orálisan adnak be; felszívódási kölcsönhatások nem várhatók.