Tarlox en Sotorasib bij patiënten met KRAS G12C-mutaties

KRAS fungeert als een sleuteleiwit bij het overbrengen van signalen van celoppervlakreceptoren, zoals receptortyrosinekinasen (RTK's) in cellen om een ​​netwerk van cytoplasmatische en nucleaire signaalcascades te initiëren die sleutelprocessen bemiddelen, zoals het binnengaan van de celcyclus en celoverleving die normale weefsel homeostase. Vanwege het centrale belang van KRAS bij het mediëren van kritieke cellulaire processen, zijn er significante onderling verbonden signaleringsfeedbackroutes die normale cellen beschermen tegen ongecontroleerde proliferatie en celdood. Deze signaalroutes worden ook geactiveerd door tumorcellen na remming van gemuteerde KRAS, wat kan resulteren in intrinsieke of verworven resistentie tegen KRAS G12C-remmers met kleine moleculen. Preklinische onderzoeken naar niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben aangetoond dat een sleutelroute die kan worden geactiveerd bij KRAS-remming de stroomopwaartse ERBB RTK's zijn, die de grondgedachte vormen voor dubbele KRAS- en ERBB-blokkade bij het overwinnen van resistentiemechanismen in KRAS-gemuteerde NSCLC.

Longkanker is de tweede meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de Verenigde Staten. In 2020 waren er ongeveer 247.270 nieuwe gevallen van longkanker. Eerdere studies hebben gemeld dat longkanker leidde tot meer sterfgevallen dan borstkanker, prostaatkanker, colorectale kanker en leukemie gecombineerd bij mannen ≥40 jaar oud en vrouwen ≥60 jaar oud. Het afgelopen decennium heeft een revolutie plaatsgevonden van nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met opmerkelijke vorderingen op het gebied van screening, diagnose en behandeling. De vooruitgang in systemische behandeling is voornamelijk gedreven door de ontwikkeling van moleculair gerichte therapieën, immuun-checkpoint-remmers en anti-angiogene middelen, die allemaal dit veld hebben getransformeerd met aanzienlijk verbeterde patiëntresultaten. Ondanks deze vooruitgang hebben de meeste patiënten met gevorderde NSCLC een ongeneeslijke ziekte, vooral nadat een op platina gebaseerd chemotherapieregime en checkpoint-remmers hebben gefaald.

Een van de vroegst geïdentificeerde moleculaire oorzaken van NSCLC is het GTPase-transductoreiwit genaamd KRAS. Het is een lid van de RAS-familie van oncogenen en bevindt zich aan de top van meerdere signaalroutes die centraal staan ​​in de proliferatie van tumorcellen. KRAS-gemuteerde longkankers hebben slechtere resultaten, zowel in een vroeg stadium als in een gevorderde metastatische omgeving, wat de kritieke behoefte illustreert aan nieuwe middelen die zich richten op KRAS-aangedreven NSCLC. KRAS G12C-mutaties zijn aanwezig in ~15% van longadenocarcinomen en 0-8% van andere kankers. De missense-mutatie op codon 12 interfereert met de GTPase, activeert eiwit-gemedieerde GTP-hydrolyse en verschuift het evenwicht tussen de signalerende competente KRAS-GTP en signalerende incompetente KRAS-GDP ten gunste van de GTP-gebonden toestand. Dit proces verbindt stroomopwaartse celoppervlakreceptoren zoals de ERBB-familie (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) met stroomafwaartse routes zoals RAF/MEK/ERK en PI3K/AKT/mTOR, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie en overleving.

Pogingen om kleine moleculaire remmers van KRAS te identificeren zijn jarenlang niet succesvol geweest omdat er een gebrek was aan een duidelijk gedefinieerde diepe zak in de structuur van RAS buiten de nucleotide-bindingsplaats en de uitdaging om de nucleotide-bindingsplaats te targeten vanwege de buitengewoon hoge affiniteit van GTP. Onlangs hebben verschillende baanbrekende onderzoeken cysteïne-reactieve remmers met een klein molecuul geïdentificeerd die het mutante KRAS G12C-eiwit covalent modificeren om een ​​allosterische switch II-pocket te onthullen. De inductie van de structureel ongeordende pocket door deze remmers van kleine moleculen zet de GTP-voorkeur van naïeve KRAS G12C om in de inactieve GDP-gebonden toestand, waardoor de interactie met stroomafwaartse effectoren wordt aangetast.

AMG510/Sotorasib was de eerste KRAS G12C-remmer die de kliniek betrad. Een klinische fase I/II-studie met 129 patiënten omvatte 59 patiënten met KRAS G12C-gemuteerde NSCLC die progressie hadden gemaakt met eerdere standaardtherapieën. Patiënten werden ingeschreven in dosisescalatie- en expansiecohorten om dagelijks sotorasib-monotherapie te krijgen (dagelijks 960 mg oraal). Bij een mediane follow-up van 12,2 maanden vertoonde ongeveer 50% van de NSCLC-patiënten tumorregressie met een bevestigd objectief responspercentage (ORR) van 37,1% (95% BI 28,6-46,2%) en een disease control rate (DCR) van 80,6% (95% CI 72,6-87,2%). De mediane tijd tot objectieve respons was 1,4 maanden en de mediane responsduur was 10 maanden, met een mediane progressievrije overleving (PFS) van 6,8 maanden. De FDA heeft nu een nieuwe medicijnaanvraag geaccepteerd en deze een prioriteitsbeoordeling toegekend voor de behandeling van patiënten met KRAS G12C-mutant, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC na ten minste 1 eerdere systemische behandeling, met een verwachte beslissingsdatum in augustus 2021.

Hoewel de resultaten van deze klinische onderzoeken in een vroeg stadium veelbelovend waren, reageerde ~ 50% van de KRAS G12C-gemuteerde NSCLC-patiënten niet op de therapie en is het aantal terugval hoog, waardoor er behoefte is aan nieuwe combinaties om intrinsieke en verworven resistentiemechanismen in deze subgroep te overwinnen van patiënten.

Eerder werd gedacht dat constitutief actieve oncogene KRAS groeifactoronafhankelijkheid induceert. Recent bewijs heeft echter gesuggereerd dat specifieke KRAS-mutante isovormen zoals KRAS G12C kunnen worden gereguleerd door stroomopwaartse activering van verschillende receptortyrosinekinasen. Het patroon van RTK-afhankelijkheid lijkt te variëren tussen KRAS G12C-mutante kanker, maar talrijke RTK's zijn betrokken bij het adaptieve feedbackmechanisme voor G12C-remming. Dit kan worden gemedieerd door een adaptieve activering van het RAS-pad. Het uitschakelen van oncogene KRAS in EGFR/HER-afhankelijke cellen verminderde de cellulaire groei en induceerde een bescheiden apoptotisch signaal. De uitputting van KRAS-expressie door mutant-specifiek siRNA ging gepaard met een vermindering van AKT-fosforylering in de ERBB-afhankelijke subset en activering van STAT3, wat een feedbacklus suggereert via STAT3 die oncogene signalering herstelt en daarmee het verlies van AKT-overlevingssignalen compenseert. Pan-ERBB-remming in deze KRAS G12C-gemuteerde NSCLC-lijnen resulteerde in een krachtige onderdrukking van groei en remming van receptorsignalering en stroomafwaartse signaleringseffectoren. Het alleen onderdrukken van oncogene KRAS is dus mogelijk geen effectieve therapeutische strategie bij KRAS-verslaafde kankers, aangezien upstream-gebeurtenissen en feedbackloops waarschijnlijk de effecten van de therapeutische interventie zullen verzwakken of tenietdoen.

Deze preklinische onderzoeken bieden een solide basis om het gebruik van pan-ERBB-remmers in combinatie met KRAS G12C-remmers bij patiënten met KRAS-gemuteerde longtumoren te evalueren.

Tarloxotinib is een recent ontdekte nieuwe prodrug die een krachtige, onomkeerbare pan-ERBB (EGFR, HER2 en HER4) TKI vrijgeeft. Het is ontworpen om inactief te zijn onder normale zuurstofomstandigheden, maar ondergaat fragmentaties onder lage zuurstofomstandigheden (hypoxie) om de krachtige onomkeerbare actieve metaboliet (tarloxotinib-E) vrij te maken die activiteit heeft tegen zowel normale als mutante versies van de ERBB-familie. Selectieve productie van tarloxotinib-E onder hypoxische omstandigheden genereert een therapeutisch venster waar het selectief wordt geactiveerd in hypoxische tumorregio's om een ​​hogere medicijnafgifte aan tumorweefsel te leveren. Dit vermindert de systemische blootstelling, waardoor on-target EGFR-gerelateerde toxiciteiten worden vermeden dan standaard EGFR TKI. In een muizenxenotransplantaatmodel van een van mensen afgeleide EGFR exon 20-insertie waren de intra-tumorale tarloxotinib-E-spiegels 20 keer hoger dan de huid en 50 keer hoger dan plasma, wat wijst op selectieve tumorconversie. Deze strategie verbreedt het therapeutische venster, wat leidt tot verbeterde werkzaamheid, terwijl de toxiciteit wordt verminderd. Meerdere preklinische onderzoeken hebben de werkzaamheid van tarloxotinib verder aangetoond in vergelijking met standaard EGFR-remmers.

Aan klinische fase I-onderzoeken om de MTD en DLT's van tarloxotinib te bepalen, namen 27 patiënten deel met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren. Van de patiënten die tarloxotinib kregen als een wekelijks infuus van 1 uur, kregen 6 patiënten het geneesmiddel in de aanbevolen fase 2-dosis van 150 mg/m2 met een goede tolerantie.

De combinatie van tarloxotinib met sotorasib staat klaar om zeer specifieke tumorremming te bieden, terwijl het zich richt op de verticale KRAS-signaalroute met minimale toxiciteit. Het is onwaarschijnlijk dat de combinatie leidt tot klinisch relevante geneesmiddelinteractie (DDI) op basis van absorptie, metabolisme, eliminatie of eiwitbinding. Tarloxotinib wordt intraveneus toegediend, terwijl sotorasib een klein molecuul is dat oraal wordt toegediend; er worden geen absorptie-interacties verwacht.