Тарлокс и соторасиб у пациентов с мутациями KRAS G12C

KRAS действует как ключевой белок в передаче сигналов от рецепторов клеточной поверхности, таких как рецепторные тирозинкиназы (RTK), в клетки, чтобы инициировать сеть цитоплазматических и ядерных сигнальных каскадов, которые опосредуют ключевые процессы, такие как вступление в клеточный цикл и выживание клеток, которые регулируют нормальный тканевый гомеостаз. Из-за центральной важности KRAS в опосредовании критических клеточных процессов существуют важные взаимосвязанные сигнальные пути обратной связи, которые защищают нормальные клетки от неконтролируемой пролиферации и гибели клеток. Эти сигнальные пути обратной связи также активируются опухолевыми клетками при ингибировании мутировавшего KRAS, что может привести к врожденной или приобретенной устойчивости к низкомолекулярным ингибиторам KRAS G12C. Доклинические исследования немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) показали, что ключевым путем, который может активироваться при ингибировании KRAS, являются RTK ERBB выше по течению, что обеспечивает обоснование двойной блокады KRAS и ERBB для преодоления механизмов резистентности в KRAS с мутацией. НМРЛ.

Рак легких является вторым наиболее распространенным видом рака и основной причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. В 2020 году было зарегистрировано около 247 270 новых случаев рака легких. Предыдущие исследования показали, что рак легких привел к большему количеству смертей, чем рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак и лейкемия вместе взятые у мужчин ≥40 лет и женщин ≥60 лет. За последнее десятилетие произошла революция новых достижений в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с замечательным прогрессом в скрининге, диагностике и лечении. Достижения в области системного лечения были обусловлены, прежде всего, разработкой терапевтических средств с молекулярной направленностью, ингибиторов контрольных точек иммунитета и антиангиогенных средств, которые изменили эту область и значительно улучшили результаты лечения пациентов. Несмотря на эти успехи, у большинства пациентов с распространенным НМРЛ болезнь неизлечима, особенно после неэффективности схемы химиотерапии на основе препаратов платины и ингибиторов контрольных точек.

Одним из первых идентифицированных молекулярных драйверов НМРЛ является белок-трансдуктор GTPase, называемый KRAS. Он является членом семейства онкогенов RAS и находится на вершине множества сигнальных путей, центральных для пролиферации опухолевых клеток. Рак легкого с мутациями KRAS имеет худшие результаты как на ранней стадии, так и на поздних стадиях метастазирования, что иллюстрирует острую потребность в новых агентах, нацеленных на KRAS-управляемый НМРЛ. Мутации KRAS G12C присутствуют примерно в 15% аденокарцином легких и в 0-8% других видов рака. Миссенс-мутация в кодоне 12 мешает GTPase, активируя опосредованный белком гидролиз GTP и сдвигая равновесие между способным к передаче сигналов KRAS-GTP и некомпетентным к передаче сигналов KRAS-GDP в пользу состояния, связанного с GTP. Этот процесс связывает восходящие рецепторы клеточной поверхности, такие как семейство ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4), с нижестоящими путями, такими как RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и выживание.

Попытки идентифицировать низкомолекулярные ингибиторы KRAS в течение многих лет не увенчались успехом из-за отсутствия четко определенного глубокого кармана в структуре RAS за пределами сайта связывания нуклеотидов и сложности нацеливания на сайт связывания нуклеотидов из-за чрезвычайно высокой аффинности. ГТП. Недавно в нескольких новаторских исследованиях были идентифицированы низкомолекулярные цистеин-реактивные ингибиторы, которые ковалентно модифицируют мутантный белок KRAS G12C, обнаруживая карман аллостерического переключателя II. Индукция структурно неупорядоченного кармана этими низкомолекулярными ингибиторами преобразует предпочтение GTP наивного KRAS G12C в неактивное состояние, связанное с GDP, нарушая его взаимодействие с нижестоящими эффекторами.

AMG510/Sotorasib был первым ингибитором KRAS G12C, поступившим в клинику. Клинические испытания фазы I/II с участием 129 пациентов включали 59 пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C, у которых наблюдалось прогрессирование на предшествующей стандартной терапии. Пациенты были включены в когорты с эскалацией и расширением дозы для ежедневного монотерапии соторасибом (960 мг перорально ежедневно). При медиане наблюдения 12,2 месяца примерно у 50% пациентов с НМРЛ наблюдалась регрессия опухоли с подтвержденной частотой объективного ответа (ЧОО) 37,1% (95% ДИ 28,6–46,2%). и уровень контроля заболевания (DCR) 80,6% (95% ДИ 72,6-87,2%). Среднее время до достижения объективного ответа составило 1,4 месяца, а средняя продолжительность ответа — 10 месяцев, при этом медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 6,8 месяца. В настоящее время FDA приняло заявку на новый препарат и предоставило ей приоритетное рассмотрение для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией KRAS G12C после как минимум 1 предшествующего системного лечения с ожидаемой датой принятия решения к августу 2021 года.

Хотя результаты этих ранних стадий клинических испытаний были многообещающими, около 50% пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C не реагировали на терапию, а частота рецидивов высока, что требует новых комбинаций для преодоления внутренних и приобретенных механизмов резистентности в этой подгруппе. пациентов.

Ранее считалось, что конститутивно активный онкогенный KRAS индуцирует независимость от факторов роста. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что специфические мутантные изоформы KRAS, такие как KRAS G12C, могут регулироваться восходящей активацией нескольких рецепторных тирозинкиназ. Характер зависимости от RTK, по-видимому, различается для мутантного рака KRAS G12C, но многочисленные RTK участвуют в механизме адаптивной обратной связи к ингибированию G12C. Это может быть опосредовано активацией адаптивного пути RAS. Подавление онкогенного KRAS в EGFR/HER-зависимых клетках уменьшало клеточный рост и индуцировало умеренный апоптотический сигнал. Истощение экспрессии KRAS с помощью мутантно-специфичной siRNA сопровождалось снижением фосфорилирования AKT в ERBB-зависимом подмножестве и активацией STAT3, что предполагает петлю обратной связи через STAT3, которая восстанавливает онкогенную передачу сигналов, тем самым компенсируя потерю сигналов выживания AKT. Ингибирование Pan ERBB в этих линиях НМРЛ с мутациями KRAS G12C приводило к мощному подавлению роста и ингибированию передачи сигналов рецепторов и нижестоящих сигнальных эффекторов. Таким образом, единственное подавление онкогенного KRAS может быть неэффективной терапевтической стратегией при раке, зависимом от KRAS, поскольку восходящие события и петли обратной связи, вероятно, ослабят или аннулируют эффекты терапевтического вмешательства.

Эти доклинические исследования дают прочную основу для оценки использования ингибиторов pan-ERBB в сочетании с ингибиторами KRAS G12C у пациентов с мутантными опухолями легких KRAS.

Тарлоксотиниб является недавно открытым новым пролекарством, которое высвобождает сильнодействующий необратимый ИТК пан-ERBB (EGFR, HER2 и HER4). Он предназначен быть неактивным в условиях нормального содержания кислорода, но подвергается фрагментации в условиях низкого содержания кислорода (гипоксия) с высвобождением сильнодействующего необратимого активного метаболита (тарлоксотиниба-Е), который обладает активностью как против нормальных, так и против мутантных версий семейства ERBB. Селективное производство тарлоксотиниба-Е в условиях гипоксии создает терапевтическое окно, в котором он избирательно активируется в гипоксических областях опухоли для обеспечения более высокой доставки лекарственного средства в опухолевую ткань. Это снижает системное воздействие, что позволяет избежать токсичности, связанной с EGFR, по сравнению со стандартным TKI EGFR. В мышиной модели ксенотрансплантата со вставкой экзона 20 человеческого EGFR внутриопухолевые уровни тарлоксотиниба-Е были в 20 раз выше, чем в коже, и в 50 раз выше, чем в плазме, что свидетельствует об избирательной конверсии опухоли. Эта стратегия расширяет терапевтическое окно, что приводит к повышению эффективности при одновременном снижении токсичности. Многочисленные доклинические исследования дополнительно продемонстрировали эффективность тарлоксотиниба по сравнению со стандартными ингибиторами EGFR.

Клинические испытания фазы I по определению MTD и DLT тарлоксотиниба включали 27 пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями. Из пациентов, получавших тарлоксотиниб в виде еженедельной 1-часовой инфузии, 6 пациентов получали препарат в рекомендованной для фазы 2 дозе 150 мг/м2 с хорошей переносимостью.

Комбинация тарлоксотиниба с соторасибом способна обеспечить высокоспецифическое ингибирование опухоли при воздействии на вертикальный сигнальный путь KRAS с минимальной токсичностью. Комбинация вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию (DDI), основанному на абсорбции, метаболизме, элиминации или связывании с белками. Тарлоксотиниб вводят внутривенно, тогда как соторасиб представляет собой небольшую молекулу, которую вводят перорально; никаких абсорбционных взаимодействий не ожидается.