Tarlox i Sotorasib u pacjentów z mutacjami KRAS G12C

KRAS działa jako kluczowe białko w przekazywaniu sygnałów z receptorów na powierzchni komórki, takich jak receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), do komórek w celu zainicjowania sieci cytoplazmatycznych i jądrowych kaskad sygnalizacyjnych, które pośredniczą w kluczowych procesach, takich jak wejście do cyklu komórkowego i przeżycie komórki, które regulują normalne homeostaza tkanek. Ze względu na centralne znaczenie KRAS w pośredniczeniu w krytycznych procesach komórkowych, istnieją znaczące wzajemnie połączone szlaki sygnalizacji zwrotnej, które chronią normalne komórki przed niekontrolowaną proliferacją i śmiercią komórek. Te szlaki sygnalizacji zwrotnej są również aktywowane przez komórki nowotworowe po zahamowaniu zmutowanego KRAS, co może skutkować wewnętrzną lub nabytą opornością na małocząsteczkowe inhibitory KRAS G12C. Badania przedkliniczne w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) wykazały, że kluczowym szlakiem, który może zostać aktywowany po zahamowaniu KRAS, są wcześniejsze ERBB RTK, co stanowi uzasadnienie dla podwójnej blokady KRAS i ERBB w pokonywaniu mechanizmów oporności w zmutowanym KRAS NSCLC.

Rak płuc jest drugim najczęściej występującym nowotworem i główną przyczyną zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych. W 2020 roku odnotowano około 247 270 nowych przypadków raka płuc. Wcześniejsze badania wykazały, że rak płuc powodował więcej zgonów niż rak piersi, rak prostaty, rak jelita grubego i białaczka łącznie u mężczyzn w wieku ≥40 lat i kobiet w wieku ≥60 lat. W ostatniej dekadzie nastąpiła rewolucja nowych postępów w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) wraz z niezwykłymi postępami w badaniach przesiewowych, diagnostyce i leczeniu. Postępy w leczeniu ogólnoustrojowym były napędzane głównie rozwojem leków ukierunkowanych molekularnie, inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego i środków antyangiogennych, z których wszystkie zmieniły tę dziedzinę i znacznie poprawiły wyniki pacjentów. Pomimo tych postępów, większość pacjentów z zaawansowanym NSCLC ma nieuleczalną chorobę, szczególnie po niepowodzeniu schematu chemioterapii opartej na platynie i inhibitorach punktów kontrolnych.

Jednym z najwcześniej zidentyfikowanych czynników molekularnych NSCLC jest białko transduktorowe GTPazy zwane KRAS. Jest członkiem rodziny onkogenów RAS i znajduje się na szczycie wielu szlaków sygnałowych, które są kluczowe dla proliferacji komórek nowotworowych. Raki płuc z mutacją KRAS mają gorsze wyniki zarówno we wczesnym stadium, jak i zaawansowanych przerzutach, co ilustruje krytyczne zapotrzebowanie na nowe środki ukierunkowane na NSCLC wywołany przez KRAS. Mutacje KRAS G12C są obecne w ~15% gruczolakoraków płuc i 0-8% innych nowotworów. Mutacja zmiany sensu w kodonie 12 zakłóca GTPazę, aktywując hydrolizę GTP za pośrednictwem białek i przesuwając równowagę między kompetentnym w sygnalizacji KRAS-GTP i niekompetentnym w sygnalizacji KRAS-GDP na korzyść stanu związanego z GTP. Proces ten łączy górne receptory powierzchniowe komórki, takie jak rodzina ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) z dalszymi szlakami, takimi jak RAF/MEK/ERK i PI3K/AKT/mTOR, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i przetrwanie.

Próby identyfikacji małocząsteczkowych inhibitorów KRAS od wielu lat nie powiodły się ze względu na brak wyraźnie określonej głębokiej kieszeni w strukturze RAS poza miejscem wiązania nukleotydu oraz wyzwanie celowania w miejsce wiązania nukleotydu ze względu na niezwykle wysokie powinowactwo firmy GTP. Ostatnio w kilku pionierskich badaniach zidentyfikowano małocząsteczkowe inhibitory reagujące z cysteiną, które kowalencyjnie modyfikują zmutowane białko KRAS G12C, aby ujawnić allosteryczną kieszeń przełącznika II. Indukcja strukturalnie nieuporządkowanej kieszeni przez te drobnocząsteczkowe inhibitory przekształca preferencję GTP naiwnego KRAS G12C w nieaktywny stan związany z GDP, upośledzając jego interakcję z efektorami w dół.

AMG510/Sotorasib był pierwszym inhibitorem KRAS G12C, który wszedł do kliniki. Badanie kliniczne fazy I/II z udziałem 129 pacjentów obejmowało 59 pacjentów z NSCLC z mutacją KRAS G12C, u których wystąpiła progresja choroby podczas wcześniejszego standardowego leczenia. Pacjenci zostali włączeni do kohort zwiększania dawki i rozszerzania dawki, aby otrzymywać codziennie monoterapię sotorazybem (960 mg doustnie na dobę). Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 12,2 miesiąca, u około 50% pacjentów z NSCLC stwierdzono regresję guza z odsetkiem potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszącym 37,1% (95% CI 28,6-46,2%) i wskaźnik kontroli choroby (DCR) 80,6% (95% CI 72,6-87,2%). Mediana czasu do uzyskania obiektywnej odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi 10 miesięcy, z medianą przeżycia bez progresji choroby (PFS) 6,8 miesiąca. FDA zaakceptowała teraz nowy wniosek o lek i przyznała mu priorytetową ocenę w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją KRAS G12C po co najmniej 1 wcześniejszym leczeniu systemowym, z oczekiwaną datą decyzji do sierpnia 2021 r.

Chociaż wyniki tych badań klinicznych na wczesnym etapie były obiecujące, około 50% pacjentów z NSCLC z mutacją KRAS G12C nie odpowiedziało na terapię, a odsetek nawrotów jest wysoki, co wymaga nowych kombinacji w celu przezwyciężenia wewnętrznych i nabytych mechanizmów oporności w tej podgrupie pacjentów.

Wcześniej sądzono, że konstytutywnie aktywny onkogenny KRAS indukuje niezależność czynnika wzrostu. Jednak ostatnie dowody sugerują, że specyficzne izoformy zmutowanego KRAS, takie jak KRAS G12C, mogą być regulowane przez aktywację w górę kilku receptorowych kinaz tyrozynowych. Wydaje się, że wzór zależności RTK różni się w zależności od raka z mutacją KRAS G12C, ale liczne RTK są zaangażowane w adaptacyjny mechanizm sprzężenia zwrotnego do hamowania G12C. Może to odbywać się za pośrednictwem adaptacyjnej aktywacji szlaku RAS. Wyciszenie onkogennego KRAS w komórkach zależnych od EGFR/HER zmniejszyło wzrost komórkowy i wywołało skromny sygnał apoptotyczny. Zubożeniu ekspresji KRAS przez siRNA specyficzny dla mutanta towarzyszyło zmniejszenie fosforylacji AKT w podzbiorze zależnym od ERBB i aktywacja STAT3, co sugeruje pętlę sprzężenia zwrotnego przez STAT3, która przywraca sygnalizację onkogenną, kompensując w ten sposób utratę sygnałów przeżycia AKT. Zahamowanie pan ERBB w tych liniach NSCLC z mutacją KRAS G12C skutkowało silnym zahamowaniem wzrostu i zahamowaniem sygnalizacji receptora i efektorów sygnalizacji w dół. Zatem samo wyciszenie onkogennych KRAS może nie być skuteczną strategią terapeutyczną w nowotworach uzależnionych od KRAS, ponieważ zdarzenia poprzedzające i pętle sprzężenia zwrotnego prawdopodobnie osłabią lub zniosą skutki interwencji terapeutycznej.

Te badania przedkliniczne zapewniają solidną podstawę do oceny stosowania inhibitorów pan-ERBB w połączeniu z inhibitorami KRAS G12C u pacjentów z nowotworami płuc z mutacją KRAS.

Tarloksotynib jest niedawno odkrytym nowym prolekiem, który uwalnia silny, nieodwracalny pan-ERBB (EGFR, HER2 i HER4) TKI. Został zaprojektowany tak, aby był nieaktywny w normalnych warunkach tlenowych, ale ulega fragmentacji w warunkach niskiego poziomu tlenu (niedotlenienie), aby uwolnić silny nieodwracalny aktywny metabolit (tarloxotinib-E), który wykazuje aktywność zarówno wobec normalnych, jak i zmutowanych wersji rodziny ERBB. Selektywna produkcja tarloksotynibu-E w warunkach niedotlenienia generuje okno terapeutyczne, w którym jest on selektywnie aktywowany w niedotlenionych obszarach guza, aby zapewnić większe dostarczanie leku do tkanki guza. Zmniejsza to ekspozycję ogólnoustrojową, co pozwala uniknąć ukierunkowanej toksyczności związanej z EGFR w porównaniu ze standardowym TKI EGFR. W mysim modelu ksenoprzeszczepu insercji egzonu 20 ludzkiego EGFR, poziomy tarloksotynibu-E w guzie były 20-krotnie wyższe niż w skórze i 50-krotnie wyższe niż w osoczu, co wskazuje na selektywną konwersję nowotworu. Ta strategia poszerza okno terapeutyczne, prowadząc do poprawy skuteczności, przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności. Liczne badania przedkliniczne dodatkowo wykazały skuteczność tarloksotynibu w porównaniu ze standardowymi inhibitorami EGFR.

Do badań klinicznych I fazy, mających na celu określenie MTD i DLT tarloksotynibu, włączono 27 pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi. Spośród pacjentów, którzy otrzymywali tarloxotinib w cotygodniowym 1-godzinnym wlewie, 6 pacjentów otrzymywało lek w zalecanej dawce fazy 2 wynoszącej 150 mg/m2 pc. z dobrą tolerancją.

Połączenie tarloksotynibu z sotorazybem może zapewnić wysoce swoiste hamowanie nowotworu, jednocześnie ukierunkowane na pionowy szlak sygnałowy KRAS przy minimalnej toksyczności. Jest mało prawdopodobne, aby to skojarzenie spowodowało klinicznie istotną interakcję lek-lek (DDI) opartą na wchłanianiu, metabolizmie, eliminacji lub wiązaniu z białkami. Tarloxotinib podaje się dożylnie, podczas gdy sotorasib jest małą cząsteczką, którą podaje się doustnie; nie oczekuje się żadnych interakcji absorpcyjnych.