Tarlox y Sotorasib en pacientes con mutaciones KRAS G12C

KRAS actúa como una proteína clave en la transducción de señales de los receptores de la superficie celular, como los receptores de tirosina quinasas (RTK) en las células para iniciar una red de cascadas de señalización citoplásmica y nuclear que median procesos clave, como la entrada al ciclo celular y la supervivencia celular que regulan la actividad normal. homeostasis tisular. Debido a la importancia central de KRAS en la mediación de procesos celulares críticos, existen importantes vías de retroalimentación de señalización interconectadas que protegen a las células normales de la proliferación descontrolada y la muerte celular. Estas vías de retroalimentación de señalización también son activadas por las células tumorales tras la inhibición de KRAS mutado, lo que puede resultar en una resistencia intrínseca o adquirida a los inhibidores de molécula pequeña de KRAS G12C. Los estudios preclínicos en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) han demostrado que una vía clave que puede activarse con la inhibición de KRAS son los RTK de ERBB aguas arriba, lo que proporciona la justificación para el bloqueo dual de KRAS y ERBB para superar los mecanismos de resistencia en KRAS mutado. NSCLC.

El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más común y la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos. Hubo aproximadamente 247,270 casos nuevos de cáncer de pulmón que ocurrieron en 2020. Estudios anteriores informaron que el cáncer de pulmón resultó en más muertes que el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal y leucemia combinados en hombres ≥40 años y mujeres ≥60 años. La última década ha sido testigo de una revolución de nuevos avances en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con avances notables en la detección, el diagnóstico y el tratamiento. Los avances en el tratamiento sistémico han sido impulsados ​​principalmente por el desarrollo de terapias dirigidas molecularmente, inhibidores de puntos de control inmunitarios y agentes antiangiogénicos, todos los cuales han transformado este campo con resultados significativamente mejorados para los pacientes. A pesar de estos avances, la mayoría de los pacientes con NSCLC avanzado tienen una enfermedad incurable, particularmente después del fracaso de un régimen de quimioterapia basado en platino e inhibidores de puntos de control.

Uno de los primeros impulsores moleculares identificados de NSCLC es la proteína transductora GTPasa llamada KRAS. Es un miembro de la familia de oncogenes RAS y se encuentra en el vértice de múltiples vías de señalización centrales para la proliferación de células tumorales. Los cánceres de pulmón mutantes de KRAS tienen peores resultados tanto en la etapa inicial como en los entornos metastásicos avanzados, lo que ilustra la necesidad crítica de nuevos agentes que se dirijan al NSCLC impulsado por KRAS. Las mutaciones de KRAS G12C están presentes en ~15 % de los adenocarcinomas de pulmón y en 0 a 8 % de otros tipos de cáncer. La mutación sin sentido en el codón 12 interfiere con la GTPasa, activando la hidrólisis de GTP mediada por proteínas y cambiando el equilibrio entre el KRAS-GTP competente en señalización y el KRAS-GDP incompetente en señalización a favor del estado unido a GTP. Este proceso vincula los receptores de la superficie celular aguas arriba como la familia ERBB (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) con las vías aguas abajo como RAF/MEK/ERK y PI3K/AKT/mTOR, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada y supervivencia.

Los intentos de identificar inhibidores moleculares pequeños de KRAS no han tenido éxito durante muchos años debido a la falta de un bolsillo profundo claramente definido en la estructura de RAS fuera del sitio de unión de nucleótidos y el desafío de apuntar al sitio de unión de nucleótidos debido a una afinidad extraordinariamente alta. de GTP. Recientemente, varios estudios pioneros han identificado inhibidores reactivos de cisteína de molécula pequeña que modifican covalentemente la proteína mutante KRAS G12C para revelar un bolsillo de interruptor alostérico II. La inducción del bolsillo estructuralmente desordenado por estos inhibidores de moléculas pequeñas convierte la preferencia de GTP de KRAS G12C ingenuo al estado unido de GDP inactivo, lo que perjudica su interacción con los efectores aguas abajo.

AMG510/Sotorasib fue el primer inhibidor de KRAS G12C en ingresar a la clínica. Un ensayo clínico de Fase I/II que involucró a 129 pacientes incluyó a 59 pacientes con NSCLC mutado en KRAS G12C que habían progresado con terapias estándar anteriores. Los pacientes se inscribieron en cohortes de aumento y expansión de la dosis para recibir monoterapia diaria con sotorasib (960 mg por vía oral al día). En una mediana de seguimiento de 12,2 meses, aproximadamente el 50 % de los pacientes con NSCLC demostraron una regresión del tumor con una tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada del 37,1 % (IC del 95 %: 28,6-46,2 %). y una tasa de control de la enfermedad (DCR) de 80,6% (IC 95% 72,6-87,2%). La mediana del tiempo hasta la respuesta objetiva fue de 1,4 meses y la mediana de la duración de la respuesta fue de 10 meses, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 6,8 meses. La FDA ahora aceptó una nueva solicitud de medicamento y le otorgó una revisión prioritaria para el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico mutante KRAS G12C después de al menos 1 tratamiento sistémico previo, con una fecha de decisión prevista para agosto de 2021.

Aunque los resultados de estos ensayos clínicos en etapa inicial fueron prometedores, ~50 % de los pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C no respondieron a la terapia y la tasa de recaída es alta, lo que exige la necesidad de nuevas combinaciones para superar los mecanismos de resistencia intrínsecos y adquiridos en este subgrupo de pacientes

Anteriormente se pensaba que el KRAS oncogénico constitutivamente activo induce la independencia del factor de crecimiento. Sin embargo, la evidencia reciente ha sugerido que las isoformas mutantes de KRAS específicas, como KRAS G12C, pueden regularse mediante la activación aguas arriba de varios receptores de tirosina quinasas. El patrón de dependencia de RTK parece variar entre el cáncer mutante KRAS G12C, pero numerosos RTK están involucrados en el mecanismo de retroalimentación adaptativo a la inhibición de G12C. Esto puede estar mediado por una activación de la vía RAS adaptativa. El silenciamiento de KRAS oncogénico en células dependientes de EGFR/HER redujo el crecimiento celular e indujo una señal apoptótica modesta. El agotamiento de la expresión de KRAS por ARNip específico mutante estuvo acompañado por una reducción en la fosforilación de AKT en el subconjunto dependiente de ERBB y la activación de STAT3, lo que sugiere un circuito de retroalimentación a través de STAT3 que restablece la señalización oncogénica compensando así la pérdida de señales de supervivencia de AKT. La inhibición de Pan ERBB en estas líneas de NSCLC mutadas con KRAS G12C dio como resultado una potente supresión del crecimiento y la inhibición de la señalización del receptor y los efectores de señalización aguas abajo. Por lo tanto, el silenciamiento único de KRAS oncogénico puede no ser una estrategia terapéutica eficaz en los cánceres adictos a KRAS, ya que es probable que los eventos previos y los bucles de retroalimentación atenúen o anulen los efectos de la intervención terapéutica.

Estos estudios preclínicos proporcionan una base sólida para evaluar el uso de inhibidores de pan-ERBB en combinación con inhibidores de KRAS G12C en pacientes con tumores de pulmón con mutación de KRAS.

Tarloxotinib es un nuevo profármaco recientemente descubierto que libera un TKI pan-ERBB (EGFR, HER2 y HER4) potente e irreversible. Está diseñado para permanecer inactivo en condiciones normales de oxígeno, pero se fragmenta en condiciones de bajo nivel de oxígeno (hipoxia) para liberar el potente metabolito activo irreversible (tarloxotinib-E) que tiene actividad contra las versiones normales y mutantes de la familia ERBB. La producción selectiva de tarloxotinib-E en condiciones hipóxicas genera una ventana terapéutica en la que se activa selectivamente en regiones tumorales hipóxicas para administrar una mayor liberación de fármacos al tejido tumoral. Esto reduce la exposición sistémica, lo que evita las toxicidades relacionadas con el EGFR en el objetivo que los TKI de EGFR estándar. En un modelo de xenoinjerto de ratón de una inserción del exón 20 de EGFR derivado de ser humano, los niveles intratumorales de tarloxotinib-E fueron 20 veces más altos que en la piel y 50 veces más altos que en el plasma, lo que demuestra una conversión tumoral selectiva. Esta estrategia amplía la ventana terapéutica que conduce a una mayor eficacia, al tiempo que reduce la toxicidad. Múltiples estudios preclínicos han demostrado aún más la eficacia de tarloxotinib en comparación con los inhibidores de EGFR estándar.

Los ensayos clínicos de fase I para determinar la MTD y las DLT de tarloxotinib reclutaron a 27 pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados. De los pacientes que recibieron tarloxotinib en infusión semanal de 1 hora, 6 pacientes recibieron el fármaco en la dosis recomendada de Fase 2 de 150 mg/m2 con buena tolerancia.

La combinación de tarloxotinib con sotorasib está preparada para proporcionar una inhibición tumoral altamente específica mientras se dirige a la vía de señalización vertical de KRAS con una toxicidad mínima. Es poco probable que la combinación dé como resultado una interacción farmacológica (IDD) clínicamente relevante basada en la absorción, el metabolismo, la eliminación o la unión a proteínas. Tarloxotinib se administra por vía intravenosa mientras que sotorasib es una molécula pequeña que se administra por vía oral; no se esperan interacciones de absorción.