Tarlox ja Sotorasib potilailla, joilla on KRAS G12C -mutaatioita

KRAS toimii avainproteiinina siirrettäessä signaaleja solun pinnan reseptoreista, kuten reseptorityrosiinikinaaseista (RTK:t) soluihin sytoplasmisten ja ydinsignalointikaskadien verkoston käynnistämiseksi, jotka välittävät avainprosesseja, kuten solukiertoon pääsyä ja solujen eloonjäämistä, jotka säätelevät normaalia kudosten homeostaasi. Koska KRAS:lla on keskeinen merkitys kriittisten soluprosessien välittämisessä, on olemassa merkittäviä toisiinsa kytkettyjä signaalin takaisinkytkentäreittejä, jotka suojaavat normaaleja soluja hallitsemattomalta lisääntymiseltä ja solukuolemalta. Kasvainsolut aktivoivat myös näitä signaalin takaisinkytkentäreittejä, kun ne estävät mutatoituneen KRAS:n, mikä voi johtaa sisäiseen tai hankittuun resistenssiin pienimolekyylisiä KRAS G12C -estäjiä kohtaan. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että avainreitti, joka voi aktivoitua KRAS:n estämisen yhteydessä, ovat ylävirran ERBB RTK:t, mikä tarjoaa perusteen KRAS- ja ERBB-salpaukselle resistenssimekanismien voittamiseksi KRAS-mutatoituneessa. NSCLC.

Keuhkosyöpä on toiseksi yleisin syöpä ja johtava syöpäkuolemien syy Yhdysvalloissa. Vuonna 2020 todettiin noin 247 270 uutta keuhkosyöpätapausta. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että keuhkosyöpä johti enemmän kuolemia kuin rintasyöpä, eturauhassyöpä, paksusuolensyöpä ja leukemia yhteensä 40-vuotiailla miehillä ja 60-vuotiailla naisilla. Viimeisen vuosikymmenen aikana ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa on tapahtunut vallankumous, jossa seulonnassa, diagnoosissa ja hoidossa on edistytty merkittävästi. Systeemisen hoidon kehitystä on ohjannut ensisijaisesti molekyylikohtaisesti kohdistettujen terapeuttisten aineiden, immuunitarkistuspisteen estäjien ja antiangiogeenisten aineiden kehittäminen, jotka kaikki ovat muuttaneet tätä alaa merkittävästi parantaen potilaiden tuloksia. Näistä edistysaskelista huolimatta useimmilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC, on parantumaton sairaus, erityisesti sen jälkeen, kun platinapohjainen kemoterapia-ohjelma ja tarkistuspisteestäjät ovat epäonnistuneet.

Yksi varhaisimmista tunnistetuista NSCLC:n molekyyliajureista on GTPaasi-transduktoriproteiini nimeltä KRAS. Se on onkogeenien RAS-perheen jäsen ja useiden signaalireittien huipulla, jotka ovat keskeisiä kasvainsolujen lisääntymiselle. KRAS-mutanttikeuhkosyövän tulokset ovat huonompia sekä varhaisessa vaiheessa että pitkälle edenneissä metastaattisissa olosuhteissa, mikä osoittaa kriittistä tarvetta uusille lääkkeille, jotka on kohdistettu KRAS-vetoiseen NSCLC:hen. KRAS G12C -mutaatioita esiintyy noin 15 %:ssa keuhkojen adenokarsinoomista ja 0-8 %:ssa muista syövistä. Missense-mutaatio kodonissa 12 häiritsee GTPaasia aktivoiden proteiinivälitteisen GTP-hydrolyysin ja siirtäen tasapainoa signalointikykyisen KRAS-GTP:n ja signalointikyvyttömän KRAS-GDP:n välillä GTP:hen sitoutuneen tilan hyväksi. Tämä prosessi yhdistää ylävirran solupinnan reseptorit, kuten ERBB-perheen (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) alavirran reitteihin, kuten RAF/MEK/ERK ja PI3K/AKT/mTOR, mikä johtaa hallitsemattomaan solujen lisääntymiseen ja eloonjääminen.

Yritykset tunnistaa KRAS:n pienimolekyylisiä inhibiittoreita ovat epäonnistuneet useiden vuosien ajan, koska RAS:n rakenteesta puuttui selkeästi määritelty syvä tasku nukleotidin sitoutumiskohdan ulkopuolella ja haasteena oli kohdistaa nukleotidisitoutumiskohta poikkeuksellisen korkean affiniteetin vuoksi. GTP:stä. Viime aikoina useat uraauurtavat tutkimukset ovat tunnistaneet pienimolekyylisiä kysteiinireaktiivisia inhibiittoreita, jotka modifioivat kovalenttisesti mutanttia KRAS G12C -proteiinia paljastaen allosteerisen kytkimen II taskun. Näiden pienmolekyylisten inhibiittorien aiheuttama rakenteellisesti häiriintyneen taskun induktio muuntaa naiivin KRAS G12C:n GTP-preferenssin inaktiiviseksi BKT:hen sitoutuneeksi tilaan, mikä heikentää sen vuorovaikutusta alavirran efektorien kanssa.

AMG510/Sotorasib oli ensimmäinen KRAS G12C:n estäjä, joka tuli klinikalle. Vaiheen I/II kliiniseen tutkimukseen, johon osallistui 129 potilasta, 59 potilasta, joilla oli KRAS G12C -mutatoitunut NSCLC ja jotka olivat edenneet aikaisemmilla standardihoidoilla. Potilaat otettiin mukaan annoksen korotus- ja laajennusryhmiin, jotta he saivat päivittäistä sotorasibimonoterapiaa (960 mg PO päivittäin). Keskimääräisellä 12,2 kuukauden seurannalla noin 50 %:lla NSCLC-potilaista havaittiin tuumorin regressio ja vahvistettu objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 37,1 % (95 % CI 28,6-46,2 %). ja taudinhallintaaste (DCR) 80,6 % (95 % CI 72,6 - 87,2 %). Mediaaniaika objektiiviseen vasteeseen oli 1,4 kuukautta ja vasteen keston mediaani 10 kuukautta, ja progression vapaan eloonjäämisen (PFS) mediaani oli 6,8 kuukautta. FDA on nyt hyväksynyt uuden lääkehakemuksen ja myöntänyt sille ensisijaisen tarkastelun potilaiden, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC KRAS G12C -mutantti, hoitoon vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen. Arvioitu päätöspäivä on elokuussa 2021.

Vaikka näiden varhaisen vaiheen kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat lupaavia, ~50 % KRAS G12C -mutantti-NSSCLC-potilaista ei reagoinut hoitoon ja uusiutumisaste on korkea, mikä vaatii uusia yhdistelmiä, jotta voidaan voittaa tämän alaryhmän luontaiset ja hankitut resistenssimekanismit. potilaista.

Aikaisemmin ajateltiin, että konstitutiivisesti aktiivinen onkogeeninen KRAS indusoi kasvutekijäriippumattomuutta. Viimeaikaiset todisteet ovat kuitenkin viittaaneet siihen, että spesifisiä KRAS-mutantti-isoformeja, kuten KRAS G12C, voidaan säädellä useiden reseptorityrosiinikinaasien ylävirran aktivaatiolla. RTK-riippuvuuden malli näyttää vaihtelevan KRAS G12C -mutanttisyövän välillä, mutta lukuisat RTK:t ovat mukana adaptiivisessa takaisinkytkentämekanismissa G12C:n estoon. Tämä voi tapahtua adaptiivisen RAS-reitin aktivoinnin kautta. Onkogeenisen KRAS:n vaimentaminen EGFR/HER-riippuvaisissa soluissa vähensi solujen kasvua ja indusoi vaatimattoman apoptoottisen signaalin. Mutanttispesifisen siRNA:n aiheuttamaan KRAS-ilmentymisen ehtymiseen liittyi AKT-fosforylaation väheneminen ERBB-riippuvaisessa osajoukossa ja STAT3:n aktivaatio, mikä viittaa STAT3:n kautta tapahtuvaan takaisinkytkentäsilmukkaan, joka palauttaa onkogeenisen signaloinnin ja kompensoi siten AKT-eloonjäämissignaalien menetystä. Pan ERBB:n esto näissä KRAS G12C -mutatoituneissa NSCLC-linjoissa johti voimakkaaseen kasvun suppressioon ja reseptorisignaloinnin ja alavirran signalointiefektorien estoon. Siten onkogeenisen KRAS:n pelkkä hiljentäminen ei välttämättä ole tehokas terapeuttinen strategia KRAS-riippuvaisissa syövissä, koska ylävirran tapahtumat ja palautesilmukat todennäköisesti heikentävät tai mitätöivät terapeuttisen toimenpiteen vaikutuksia.

Nämä prekliiniset tutkimukset tarjoavat vankan pohjan arvioida pan-ERBB-estäjien käyttöä yhdessä KRAS G12C -estäjien kanssa potilailla, joilla on KRAS-mutanttikeuhkokasvaimet.

Tarloxotinib on äskettäin löydetty uusi aihiolääke, joka vapauttaa voimakkaan, peruuttamattoman pan-ERBB (EGFR, HER2 ja HER4) TKI:n. Se on suunniteltu olemaan inaktiivinen normaaleissa happiolosuhteissa, mutta se pilkkoutuu alhaisissa happiolosuhteissa (hypoksia) vapauttaen voimakkaan irreversiibelin aktiivisen metaboliitin (tarloxotinib-E), joka vaikuttaa sekä ERBB-perheen normaaleja että mutantteja versioita vastaan. Tarloksotinibi-E:n selektiivinen tuotanto hypoksisissa olosuhteissa luo terapeuttisen ikkunan, jossa se aktivoituu selektiivisesti hypoksisilla kasvainalueilla tuottamaan suuremman lääkeaineen kuljetuksen kasvainkudokseen. Tämä vähentää systeemistä altistumista, mikä välttää EGFR:ään liittyvät myrkyllisyydet kuin tavallinen EGFR TKI. Ihmisestä peräisin olevan EGFR-eksonin 20 insertion hiiren ksenograftimallissa kasvaimen sisäiset tarloxotinib-E-tasot olivat 20 kertaa korkeammat kuin iholla ja 50 kertaa korkeammat kuin plasmassa, mikä osoitti selektiivistä kasvaimen konversiota. Tämä strategia laajentaa terapeuttista ikkunaa, mikä parantaa tehoa ja vähentää samalla toksisuutta. Useat prekliiniset tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet tarloksotinibin tehokkuuden tavallisiin EGFR-estäjiin verrattuna.

Vaiheen I kliinisissä kokeissa tarloksotinibin MTD- ja DLT-arvojen määrittämiseksi otettiin mukaan 27 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain. Potilaista, jotka saivat tarloxotinibia viikoittain 1 tunnin infuusiona, kuusi potilasta sai lääkettä suositellulla faasin 2 annoksella 150 mg/m2 hyvän sietokyvyn kanssa.

Tarloxotinibin ja sotorasibin yhdistelmä on valmis saamaan aikaan erittäin spesifisen kasvaimen eston samalla kun se kohdistuu pystysuoraan KRAS-signalointireittiin minimaalisella toksisella. Yhdistelmä ei todennäköisesti johda kliinisesti merkitykselliseen lääkeaineinteraktioon (DDI), joka perustuu imeytymiseen, metaboliaan, eliminaatioon tai proteiineihin sitoutumiseen. Tarloxotinibi annetaan suonensisäisesti, kun taas sotorasibi on pieni molekyyli, joka annetaan suun kautta; imeytymisvuorovaikutuksia ei ole odotettavissa.