Tarlox und Sotorasib bei Patienten mit KRAS G12C-Mutationen

KRAS fungiert als Schlüsselprotein bei der Übertragung von Signalen von Zelloberflächenrezeptoren wie Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) in Zellen, um ein Netzwerk von zytoplasmatischen und nuklearen Signalkaskaden zu initiieren, die Schlüsselprozesse wie Eintritt in den Zellzyklus und Zellüberleben vermitteln, die den Normalzustand regulieren Gewebehomöostase. Aufgrund der zentralen Bedeutung von KRAS bei der Vermittlung kritischer zellulärer Prozesse gibt es signifikant miteinander verbundene Signalwege, die normale Zellen vor unkontrollierter Proliferation und Zelltod schützen. Diese Signalwege werden auch von Tumorzellen bei der Hemmung von mutiertem KRAS aktiviert, was zu einer intrinsischen oder erworbenen Resistenz gegen niedermolekulare KRAS G12C-Inhibitoren führen kann. Präklinische Studien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben gezeigt, dass ein Schlüsselweg, der bei KRAS-Hemmung aktiviert werden kann, die vorgeschalteten ERBB-RTKs sind, was die Begründung für eine duale KRAS- und ERBB-Blockade zur Überwindung von Resistenzmechanismen bei KRAS-mutiertem liefert NSCLC.

Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebsart und die häufigste Krebstodesursache in den Vereinigten Staaten. Im Jahr 2020 traten etwa 247.270 neue Fälle von Lungenkrebs auf. Frühere Studien haben berichtet, dass Lungenkrebs bei Männern im Alter von ≥ 40 Jahren und Frauen im Alter von ≥ 60 Jahren zu mehr Todesfällen führte als Brustkrebs, Prostatakrebs, Darmkrebs und Leukämie zusammen. Das letzte Jahrzehnt hat eine Revolution neuer Fortschritte in der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit bemerkenswerten Fortschritten bei Screening, Diagnose und Behandlung erlebt. Die Fortschritte in der systemischen Behandlung wurden in erster Linie durch die Entwicklung von molekular zielgerichteten Therapeutika, Immun-Checkpoint-Inhibitoren und antiangiogenen Wirkstoffen vorangetrieben, die alle diesen Bereich mit deutlich verbesserten Patientenergebnissen verändert haben. Trotz dieser Fortschritte sind die meisten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unheilbar, insbesondere nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren.

Einer der frühesten identifizierten molekularen Treiber von NSCLC ist das GTPase-Transduktorprotein namens KRAS. Es ist ein Mitglied der RAS-Familie von Onkogenen und an der Spitze mehrerer Signalwege, die für die Proliferation von Tumorzellen zentral sind. Lungenkrebs mit KRAS-Mutation hat schlechtere Ergebnisse sowohl im Frühstadium als auch im fortgeschrittenen metastasierten Stadium, was den dringenden Bedarf an neuartigen Wirkstoffen verdeutlicht, die auf KRAS-gesteuertes NSCLC abzielen. KRAS G12C-Mutationen sind in ~15 % der Lungenadenokarzinome und 0-8 % der anderen Krebsarten vorhanden. Die Missense-Mutation an Codon 12 interferiert mit der GTPase, aktiviert die proteinvermittelte GTP-Hydrolyse und verschiebt das Gleichgewicht zwischen dem signalkompetenten KRAS-GTP und dem signalinkompetenten KRAS-GDP zugunsten des GTP-gebundenen Zustands. Dieser Prozess verbindet vorgelagerte Zelloberflächenrezeptoren wie die ERBB-Familie (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) mit nachgelagerten Signalwegen wie RAF/MEK/ERK und PI3K/AKT/mTOR, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt und Überleben.

Versuche, kleine molekulare Inhibitoren von KRAS zu identifizieren, waren viele Jahre lang erfolglos, da außerhalb der Nukleotidbindungsstelle eine klar definierte tiefe Tasche in der Struktur von RAS fehlte und die Herausforderung, die Nukleotidbindungsstelle anzusteuern, aufgrund der außergewöhnlich hohen Affinität bestand von GTP. Vor kurzem haben mehrere bahnbrechende Studien niedermolekulare, Cystein-reaktive Inhibitoren identifiziert, die das mutierte KRAS G12C-Protein kovalent modifizieren, um eine allosterische Schalter-II-Tasche aufzudecken. Die Induktion der strukturell ungeordneten Tasche durch diese niedermolekularen Inhibitoren wandelt die GTP-Präferenz von naivem KRAS G12C in den inaktiven GDP-gebundenen Zustand um, wodurch seine Wechselwirkung mit nachgeschalteten Effektoren beeinträchtigt wird.

AMG510/Sotorasib war der erste KRAS G12C-Inhibitor, der in die Klinik kam. Eine klinische Phase-I/II-Studie mit 129 Patienten umfasste 59 Patienten mit NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation, die unter früheren Standardtherapien Fortschritte gemacht hatten. Die Patienten wurden in Dosiseskalations- und Expansionskohorten aufgenommen, um eine tägliche Sotorasib-Monotherapie (960 mg p.o. täglich) zu erhalten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,2 Monaten zeigten etwa 50 % der NSCLC-Patienten eine Tumorregression mit einer bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) von 37,1 % (95 % KI 28,6–46,2 %). und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 80,6 % (95 % KI 72,6–87,2 %). Die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen betrug 1,4 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens 10 Monate, mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 6,8 Monaten. Die FDA hat nun einen neuen Arzneimittelantrag angenommen und ihm eine vorrangige Prüfung für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung gewährt, mit einem voraussichtlichen Entscheidungstermin bis August 2021.

Obwohl die Ergebnisse dieser klinischen Studien im Frühstadium vielversprechend waren, sprachen etwa 50 % der Patienten mit NSCLC mit KRAS G12C-Mutation nicht auf die Therapie an, und die Rückfallrate ist hoch, was die Notwendigkeit neuer Kombinationen zur Überwindung intrinsischer und erworbener Resistenzmechanismen in dieser Untergruppe erforderlich macht von Patienten.

Früher wurde angenommen, dass konstitutiv aktives onkogenes KRAS die Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren induziert. Jüngste Beweise deuten jedoch darauf hin, dass spezifische KRAS-Mutanten-Isoformen wie KRAS G12C durch vorgeschaltete Aktivierung mehrerer Rezeptortyrosinkinasen reguliert werden können. Das Muster der RTK-Abhängigkeit scheint zwischen KRAS-G12C-Mutantenkrebs zu variieren, aber zahlreiche RTKs sind an dem adaptiven Rückkopplungsmechanismus zur G12C-Hemmung beteiligt. Dies kann durch eine Aktivierung des adaptiven RAS-Signalwegs vermittelt werden. Die Stummschaltung onkogenen KRAS in EGFR/HER-abhängigen Zellen reduzierte das Zellwachstum und induzierte ein mäßiges apoptotisches Signal. Die Verringerung der KRAS-Expression durch mutantenspezifische siRNA wurde von einer Verringerung der AKT-Phosphorylierung in der ERBB-abhängigen Untergruppe und einer Aktivierung von STAT3 begleitet, was auf eine Rückkopplungsschleife über STAT3 hindeutet, die die onkogene Signalübertragung wiederherstellt und dadurch den Verlust von AKT-Überlebenssignalen kompensiert. Die Pan-ERBB-Hemmung in diesen KRAS G12C-mutierten NSCLC-Linien führte zu einer starken Unterdrückung des Wachstums und einer Hemmung der Rezeptor-Signalübertragung und nachgeschalteter Signaleffektoren. Daher ist das alleinige Stummschalten von onkogenem KRAS möglicherweise keine wirksame therapeutische Strategie bei KRAS-abhängigen Krebsarten, da vorgelagerte Ereignisse und Rückkopplungsschleifen wahrscheinlich die Wirkungen der therapeutischen Intervention abschwächen oder aufheben.

Diese vorklinischen Studien bilden eine solide Grundlage für die Bewertung der Anwendung von Pan-ERBB-Inhibitoren in Kombination mit KRAS-G12C-Inhibitoren bei Patienten mit Lungentumoren mit KRAS-Mutation.

Tarloxotinib ist ein kürzlich entdecktes neuartiges Prodrug, das einen potenten, irreversiblen pan-ERBB (EGFR, HER2 und HER4) TKI freisetzt. Es ist so konzipiert, dass es unter normalen Sauerstoffbedingungen inaktiv ist, aber unter niedrigen Sauerstoffbedingungen (Hypoxie) fragmentiert wird, um den potenten irreversiblen aktiven Metaboliten (Tarloxotinib-E) freizusetzen, der sowohl gegen normale als auch gegen mutierte Versionen der ERBB-Familie aktiv ist. Die selektive Produktion von Tarloxotinib-E unter hypoxischen Bedingungen erzeugt ein therapeutisches Fenster, in dem es selektiv in hypoxischen Tumorregionen aktiviert wird, um eine höhere Wirkstoffabgabe an das Tumorgewebe zu ermöglichen. Dies reduziert die systemische Exposition, wodurch Toxizitäten im Zusammenhang mit dem Ziel-EGFR im Vergleich zu Standard-EGFR-TKI vermieden werden. In einem Maus-Xenotransplantatmodell einer vom Menschen stammenden EGFR-Exon-20-Insertion waren die intratumoralen Tarloxotinib-E-Spiegel 20-mal höher als in der Haut und 50-mal höher als im Plasma, was eine selektive Tumorkonversion zeigt. Diese Strategie erweitert das therapeutische Fenster, was zu einer verbesserten Wirksamkeit führt, während die Toxizität reduziert wird. Mehrere präklinische Studien haben die Wirksamkeit von Tarloxotinib im Vergleich zu Standard-EGFR-Inhibitoren weiter belegt.

In klinische Phase-I-Studien zur Bestimmung der MTD und DLTs von Tarloxotinib wurden 27 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren aufgenommen. Von den Patienten, die Tarloxotinib als wöchentliche 1-stündige Infusion erhielten, erhielten 6 Patienten das Medikament in der empfohlenen Phase-2-Dosis von 150 mg/m2 mit guter Verträglichkeit.

Die Kombination von Tarloxotinib mit Sotorasib soll eine hochspezifische Tumorhemmung bewirken und gleichzeitig mit minimaler Toxizität auf den vertikalen KRAS-Signalweg abzielen. Es ist unwahrscheinlich, dass die Kombination aufgrund von Resorption, Metabolisierung, Elimination oder Proteinbindung zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) führt. Tarloxotinib wird intravenös verabreicht, während Sotorasib ein kleines Molekül ist, das oral verabreicht wird; es werden keine Absorptionswechselwirkungen erwartet.