KRAS G12C変異を有する患者におけるタルロックスとソトラシブ

KRAS は、受容体チロシンキナーゼ (RTK) などの細胞表面受容体からのシグナルを細胞に伝達する際に重要なタンパク質として機能し、正常な状態を調節する細胞周期への移行や細胞生存などの重要なプロセスを仲介する細胞質および核のシグナル伝達カスケードのネットワークを開始します。組織の恒常性。 重要な細胞プロセスの仲介における KRAS の中心的な重要性により、制御されない増殖や細胞死から正常細胞を保護する重要な相互接続されたシグナル伝達フィードバック経路があります。 これらのシグナル伝達フィードバック経路は、変異した KRAS の阻害時に腫瘍細胞によっても活性化され、低分子 KRAS G12C 阻害剤に対する固有または後天的な耐性をもたらす可能性があります。 非小細胞肺がん (NSCLC) の前臨床研究では、KRAS 阻害時に活性化される可能性のある重要な経路が上流の ERBB RTK であることが示されています。 NSCLC。

肺がんは、米国で 2 番目に多いがんであり、がんによる死亡原因の第 1 位です。 2020 年に発生した肺がんの新規症例数は約 247,270 人でした。 以前の研究では、40 歳以上の男性と 60 歳以上の女性では、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、白血病を合わせた死亡者数よりも、肺がんによる死亡者の方が多いことが報告されています。 過去 10 年間で、非小細胞肺がん (NSCLC) の管理に新たな進歩が見られ、スクリーニング、診断、治療が目覚ましい進歩を遂げました。 全身治療の進歩は、主に分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬、および抗血管新生薬の開発によって推進されてきました。これらはすべて、この分野を変革し、患者の転帰を大幅に改善しました。 これらの進歩にもかかわらず、進行 NSCLC 患者のほとんどは、特にプラチナベースの化学療法レジメンとチェックポイント阻害剤が失敗した後、不治の病を患っています。

NSCLC の最も初期に同定された分子ドライバーの 1 つは、KRAS と呼ばれる GTPase トランスダクタータンパク質です。 これは、がん遺伝子の RAS ファミリーのメンバーであり、腫瘍細胞増殖の中心となる複数のシグナル伝達経路の頂点にあります。 KRAS 変異肺がんは、初期段階と進行した転移状況の両方で転帰が悪化しており、KRAS 駆動型 NSCLC を標的とする新規薬剤の重要な必要性が示されています。 KRAS G12C 変異は、肺腺癌の約 15%、その他の癌の 0 ～ 8% に存在します。 コドン 12 のミスセンス変異は GTPase を妨害し、タンパク質を介した GTP 加水分解を活性化し、シグナル伝達能のある KRAS-GTP とシグナル伝達能のない KRAS-GDP の間の平衡を GTP 結合状態にシフトします。 このプロセスは、ERBB ファミリー (EGFR、HER-2、HER-3、HER-4) などの上流の細胞表面受容体を、RAF/MEK/ERK や PI3K/AKT/mTOR などの下流の経路に結び付け、制御されていない細胞増殖を引き起こします。生存。

KRAS の低分子阻害剤を特定する試みは、長年にわたって成功していませんでした。これは、ヌクレオチド結合部位の外側の RAS 構造に明確に定義された深いポケットがなく、非常に高い親和性のためにヌクレオチド結合部位を標的とするという課題があったためです。 GTPの。 最近、いくつかの先駆的な研究により、変異型 KRAS G12C タンパク質を共有結合で修飾してアロステリック スイッチ II ポケットを明らかにする小分子のシステイン反応性阻害剤が特定されました。 これらの小分子阻害剤による構造的に無秩序なポケットの誘導は、ナイーブ KRAS G12C の GTP 優先を不活性な GDP 結合状態に変換し、下流のエフェクターとの相互作用を損ないます。

AMG510/ソトラシブは、クリニックに導入された最初の KRAS G12C 阻害剤です。 129 人の患者が参加する第 I/II 相臨床試験には、以前の標準治療で進行した KRAS G12C 変異 NSCLC 患者 59 人が含まれていました。 患者は、毎日のソトラシブ単剤療法（毎日960 mg PO）を受けるために、用量漸増および拡大コホートに登録されました。 追跡期間の中央値12.2か月で、NSCLC患者の約50%が腫瘍退縮を示し、客観的奏効率(ORR)は37.1% (95% CI 28.6-46.2%)でした。 80.6% (95% CI 72.6-87.2%) の病勢制御率 (DCR)。 客観的奏効までの期間の中央値は 1.4 か月、奏効期間の中央値は 10 か月、無増悪生存期間 (PFS) の中央値は 6.8 か月でした。 FDAは現在、新薬申請を受理し、2021年8月までに予定されている決定日で、少なくとも1回の全身治療後のKRAS G12C変異局所進行性または転移性NSCLC患者の治療について優先審査を付与した.

これらの初期段階の臨床試験の結果は有望であることが示されましたが、KRAS G12C 変異 NSCLC 患者の約 50% が治療に反応せず、再発率が高く、このサブセットの内因性および後天性耐性メカニズムを克服するための新しい組み合わせが必要であることが求められています患者の。

以前は、構成的に活性な発癌性 KRAS が成長因子の非依存性を誘導すると考えられていました。 しかし、最近の証拠は、KRAS G12C などの特定の KRAS 変異アイソフォームが、いくつかの受容体チロシンキナーゼの上流の活性化によって調節されている可能性があることを示唆しています。 RTK 依存のパターンは KRAS G12C 変異がんによって異なるようですが、多数の RTK が G12C 阻害への適応フィードバック機構に関与しています。 これは、適応 RAS 経路の活性化によって媒介される可能性があります。 EGFR/HER 依存細胞の発癌性 KRAS をサイレンシングすると、細胞増殖が減少し、適度なアポトーシスシグナルが誘導されました。 変異体特異的 siRNA による KRAS 発現の枯渇は、ERBB 依存サブセットにおける AKT リン酸化の減少と STAT3 の活性化を伴いました。これは、発癌性シグナル伝達を再確立し、それによって AKT 生存シグナルの損失を補う STAT3 を介したフィードバック ループを示唆しています。 これらの KRAS G12C 変異 NSCLC 株における汎 ERBB 阻害は、増殖の強力な抑制と、受容体シグナル伝達および下流のシグナル伝達エフェクターの阻害をもたらしました。 したがって、発癌性 KRAS の単独のサイレンシングは、KRAS 中毒の癌では効果的な治療戦略ではない可能性があります。これは、上流のイベントとフィードバック ループが治療介入の効果を弱めたり無効にしたりする可能性があるためです。

これらの前臨床試験は、KRAS 変異肺腫瘍患者における KRAS G12C 阻害剤と組み合わせた汎 ERBB 阻害剤の使用を評価するための確固たる基盤を提供します。

タルロキソチニブは、強力で不可逆的な汎 ERBB (EGFR、HER2 および HER4) TKI を放出する、最近発見された新規プロドラッグです。 通常の酸素条件下では不活性になるように設計されていますが、低酸素条件下 (低酸素) ではフラグメンテーションを受けて、ERBB ファミリーの正常バージョンと変異バージョンの両方に対して活性を持つ、強力で不可逆的な活性代謝物 (タルロキソチニブ-E) を放出します。 低酸素条件下でのタルロキソチニブ-Eの選択的産生は、低酸素腫瘍領域で選択的に活性化され、腫瘍組織により高い薬物送達を送達する治療ウィンドウを生成します。 これにより、標準的な EGFR TKI よりもオンターゲット EGFR 関連毒性を回避する全身暴露が減少します。 ヒト由来の EGFR エクソン 20 挿入のマウス異種移植モデルでは、腫瘍内のタルロキソチニブ E レベルは皮膚の 20 倍、血漿の 50 倍であり、選択的な腫瘍変換を示しています。 この戦略は、治療域を広げて有効性を改善すると同時に、毒性を軽減します。 複数の前臨床研究により、標準的な EGFR 阻害剤と比較したタルロキソチニブの有効性がさらに実証されています。

タルロキソチニブの MTD と DLT を決定するための第 I 相臨床試験には、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する 27 人の患者が登録されました。 タルロキソチニブを週 1 回の 1 時間の注入として投与された患者のうち、6 人の患者が第 2 相の推奨用量 150 mg/m2 で良好な耐性を示しました。

タルロキソチニブとソトラシブの組み合わせは、最小限の毒性で垂直方向の KRAS シグナル伝達経路を標的にしながら、非常に特異的な腫瘍阻害を提供する態勢が整っています。 この組み合わせは、吸収、代謝、排泄、またはタンパク質結合に基づいて、臨床的に関連する薬物間相互作用 (DDI) をもたらす可能性は低いです。 タルロキソチニブは静脈内投与されますが、ソトラシブは経口投与される低分子です。吸収相互作用は期待されません。