Tarlox og Sotorasib hos patienter med KRAS G12C-mutationer

KRAS fungerer som et nøgleprotein til at transducere signaler fra celleoverfladereceptorer, såsom receptortyrosinkinaser (RTK'er) til celler for at initiere et netværk af cytoplasmatiske og nukleare signalkaskader, der medierer nøgleprocesser, såsom cellecyklusindgang og celleoverlevelse, der regulerer normal vævshomeostase. På grund af den centrale betydning af KRAS i at mediere kritiske cellulære processer, er der betydelige indbyrdes forbundne signaleringsfeedback-veje, der beskytter normale celler mod ukontrolleret spredning og celledød. Disse signal-feedback-veje aktiveres også af tumorceller ved inhibering af muteret KRAS, hvilket kan resultere i iboende eller erhvervet resistens over for små molekyle KRAS G12C-hæmmere. Prækliniske undersøgelser af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) har vist, at en nøglevej, der kan aktiveres ved KRAS-hæmning, er opstrøms ERBB RTK'er, som giver begrundelsen for dobbelt KRAS- og ERBB-blokade i at overvinde resistensmekanismer i KRAS-muteret NSCLC.

Lungekræft er den næsthyppigste kræftsygdom og den førende årsag til kræftdød i USA. Der var cirka 247.270 nye tilfælde af lungekræft, der opstod i 2020. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at lungekræft resulterede i flere dødsfald end brystkræft, prostatacancer, kolorektal cancer og leukæmi kombineret hos mænd ≥40 år og kvinder ≥60 år. Det seneste årti har set en revolution af nye fremskridt i behandlingen af ​​ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med bemærkelsesværdige fremskridt inden for screening, diagnose og behandling. Fremskridtene inden for systemisk behandling er primært drevet af udviklingen af ​​molekylært målrettede terapeutika, immun-checkpoint-hæmmere og anti-angiogene midler, som alle har transformeret dette felt med væsentligt forbedrede patientresultater. På trods af disse fremskridt har de fleste patienter med fremskreden NSCLC uhelbredelig sygdom, især efter svigt af et platinbaseret kemoterapiregime og checkpoint-hæmmere.

En af de tidligste identificerede molekylære drivere for NSCLC er GTPase-transduktorproteinet kaldet KRAS. Det er et medlem af RAS-familien af ​​onkogener og på toppen af ​​flere signalveje, der er centrale for tumorcelleproliferation. KRAS mutant lungecancer har dårligere resultater i både tidlige stadier og avancerede metastatiske indstillinger, hvilket illustrerer det kritiske behov for nye midler rettet mod KRAS-drevet NSCLC. KRAS G12C-mutationer er til stede i ~15% af lungeadenokarcinomer og 0-8% af andre kræftformer. Missense-mutationen ved codon 12 interfererer med GTPasen, aktiverer proteinmedieret GTP-hydrolyse og skifter ligevægten mellem det signalkompetente KRAS-GTP og signalerer inkompetent KRAS-GDP til fordel for den GTP-bundne tilstand. Denne proces forbinder opstrøms celleoverfladereceptorer såsom ERBB-familien (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) til downstream-veje såsom RAF/MEK/ERK og PI3K/AKT/mTOR, hvilket fører til ukontrolleret celleproliferation og overlevelse.

Forsøg på at identificere små molekylære inhibitorer af KRAS har været mislykkede i mange år, da der manglede en klart defineret dyb lomme i strukturen af ​​RAS uden for nukleotidbindingsstedet og udfordringen med at målrette nukleotidbindingsstedet på grund af ekstraordinært høj affinitet af GTP. For nylig har adskillige banebrydende undersøgelser identificeret små molekyle cystein-reaktive inhibitorer, der kovalent modificerer det mutante KRAS G12C-protein for at afsløre en allosterisk switch II-lomme. Induktionen af ​​den strukturelt uordnede lomme af disse små molekyle-hæmmere konverterer GTP-præferencen for naive KRAS G12C til den inaktive GDP-bundne tilstand, hvilket forringer dets interaktion med downstream-effektorer.

AMG510/Sotorasib var den første KRAS G12C-hæmmer, der kom ind på klinikken. Et klinisk fase I/II-studie, der involverede 129 patienter, omfattede 59 patienter med KRAS G12C-muteret NSCLC, som var gået videre med tidligere standardbehandlinger. Patienterne blev inkluderet i dosiseskalerings- og ekspansionskohorter for at modtage daglig sotorasib-monoterapi (960 mg PO dagligt). Ved en median opfølgning på 12,2 måneder udviste ca. 50 % af NSCLC-patienter tumorregression med en bekræftet objektiv responsrate (ORR) på 37,1 % (95 % CI 28,6-46,2 %) og en sygdomskontrolrate (DCR) på 80,6 % (95 % CI 72,6-87,2 %). Mediantiden til objektiv respons var 1,4 måneder og mediansvarigheden af ​​responsen var 10 måneder, med median progressionsfri overlevelse (PFS) på 6,8 måneder. FDA har nu accepteret en ny lægemiddelansøgning og givet den en prioriteret gennemgang til behandling af patienter med KRAS G12C mutant lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter mindst 1 tidligere systemisk behandling med en forventet beslutningsdato i august 2021.

Selvom resultaterne fra disse tidlige kliniske forsøg viste lovende, svigtede ~50 % af KRAS G12C mutant NSCLC-patienter ikke at reagere på behandlingen, og tilbagefaldsraten er høj, hvilket kræver behovet for nye kombinationer for at overvinde iboende og erhvervede resistensmekanismer i denne undergruppe af patienter.

Det blev tidligere antaget, at konstitutivt aktiv onkogen KRAS inducerer vækstfaktoruafhængighed. Nylige beviser har imidlertid antydet, at specifikke KRAS-mutante isoformer såsom KRAS G12C kan reguleres ved opstrøms aktivering af flere receptortyrosinkinaser. Mønstret for RTK-afhængighed ser ud til at variere mellem KRAS G12C mutant cancer, men adskillige RTK'er er involveret i den adaptive feedback-mekanisme til G12C-hæmning. Dette kan medieres gennem en adaptiv RAS-pathway-aktivering. Silencing onkogen KRAS i EGFR/HER-afhængige celler reducerede cellulær vækst og inducerede et beskedent apoptotisk signal. Udtømningen af ​​KRAS-ekspression af mutantspecifik siRNA blev ledsaget af en reduktion i AKT-phosphorylering i den ERBB-afhængige undergruppe og aktivering af STAT3, hvilket antyder en feedback-loop via STAT3, der genetablerer onkogen signalering og derved kompenserer for tabet af AKT-overlevelsessignaler. Pan ERBB-hæmning i disse KRAS G12C-muterede NSCLC-linjer resulterede i en kraftig undertrykkelse af vækst og hæmning af receptorsignalering og nedstrøms signaleffektorer. Således er eneste dæmpning af onkogen KRAS muligvis ikke en effektiv terapeutisk strategi i KRAS-afhængige kræftformer, da upstream-hændelser og feedback-loops sandsynligvis vil svække eller annullere virkningerne af den terapeutiske intervention.

Disse prækliniske undersøgelser giver et solidt grundlag for at evaluere brugen af ​​pan-ERBB-hæmmere i kombination med KRAS G12C-hæmmere hos patienter med KRAS-mutante lungetumorer.

Tarloxotinib er et nyligt opdaget nyt prodrug, der frigiver en potent, irreversibel pan-ERBB (EGFR, HER2 og HER4) TKI. Det er designet til at være inaktivt under normale iltforhold, men undergår fragmenteringer under iltfattige forhold (hypoxi) for at frigive den potente irreversible aktive metabolit (tarloxotinib-E), der har aktivitet mod både normale og mutante versioner af ERBB-familien. Selektiv produktion af tarloxotinib-E under hypoxiske forhold genererer et terapeutisk vindue, hvor det selektivt aktiveres i hypoxiske tumorregioner for at levere højere lægemiddellevering til tumorvæv. Dette reducerer systemisk eksponering, hvilket undgår on-target EGFR-relaterede toksiciteter end standard EGFR TKI. I en muse-xenotransplantatmodel af en human-afledt EGFR exon 20-indsættelse var intratumorale tarloxotinib-E-niveauer 20 gange højere end hud og 50 gange højere end plasma, hvilket viste selektiv tumorkonvertering. Denne strategi udvider det terapeutiske vindue, hvilket fører til forbedret effektivitet, samtidig med at toksiciteten reduceres. Flere prækliniske undersøgelser har yderligere vist effektiviteten af ​​tarloxotinib sammenlignet med standard EGFR-hæmmere.

Fase I kliniske forsøg til bestemmelse af MTD og DLT'er for tarloxotinib inkluderede 27 patienter med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer. Af de patienter, der fik tarloxotinib som en ugentlig 1-times infusion, fik 6 patienter lægemidlet i den anbefalede fase 2-dosis på 150 mg/m2 med god tolerance.

Kombinationen af ​​tarloxotinib med sotorasib er klar til at give meget specifik tumorhæmning, mens den målrettes mod den vertikale KRAS-signalvej med minimal toksicitet. Det er usandsynligt, at kombinationen resulterer i klinisk relevant lægemiddelinteraktion (DDI) baseret på absorption, metabolisme, eliminering eller proteinbinding. Tarloxotinib administreres intravenøst, mens sotorasib er et lille molekyle, der administreres oralt; der forventes ingen absorptionsinteraktioner.